Резюме

Заден план

Ние се опитахме да характеризираме ефектите на диетичния състав на макроелементите върху различни хормони, замесени в регулирането на инсулиновата чувствителност (IS) и енергийните разходи (EE).

Методи

След 10–15% загуба на тегло, 21 пациенти с наднормено тегло консумират 3 диети за поддържане на загуба на тегло [ниско съдържание на мазнини (LF), нисък гликемичен индекс (LGI) и много ниски въглехидрати (VLC)] в произволен ред, всеки за 4 седмици. В началото и в края на всеки период на лечение, проби на гладно за фибробластен растежен фактор (FGF) -21, хем-оксигеназа-1 (HO-1), хемерин, иризин, секретиран свързан протеин (SFRP-4), общо жлъчни киселини, грелин, гастринов инхибиторен пептид (GIP), пептид-Y и амилин; чернодробна и периферна ИС; и EE бяха получени. Анализите бяха контролирани за възраст, пол, изходен индекс на телесна маса и хранителна последователност.

Резултати

FGF-21 намаля (P

Заден план

Предишни данни показват, че диетичният състав модулира предизвиканите от загуба на тегло промени в енергийните разходи, чувствителността към инсулин и ситостта. Например сред субектите, следващи протокол за хранене, енергийните разходи намаляват с приблизително 325 kcal/ден повече след диета с ниско съдържание на мазнини спрямо ниско съдържание на въглехидрати, контролирана за енергиен прием [1]. Други проучвания съобщават за метаболитни ползи и подобрена ситост с намаляване на гликемичния товар [2, 3], но механизмите, медииращи тези ефекти, остават непълно описани. Хормоните, секретирани от стомашно-чревния тракт и свързаните с тях органи, са замесени в тези взаимоотношения.

Фибробластният растежен фактор (FGF) -21, секретиран от черния дроб, усилва усвояването на глюкоза в адипоцитите [4]. Прилагането на FGF-21 при хора умерено намалява телесното тегло [5], а при животински модели подобрява инсулиновата чувствителност, енергийните разходи и чернодробната стеатоза [6], с максимален ефект при ниски дози. Въпреки това, нивата на FGF-21 са повишени при хора със затлъстяване и захарен диабет тип 2 [7], заедно с маркери на метаболитен синдром, което предполага модел на резистентност към FGF-21 [8], който може да включва четвърти компонент на затлъстяването -свързана резистентност триада инсулин, лептин и симпатиков тонус. Всъщност нивата на FGF-21 намаляват с бариатрична хирургия [9], въпреки че ефектът от индуцираната от диетата загуба на тегло не е добре характеризиран.

Чемерин, нов хепатоцит и хормон, получен от адипоцити, е хемоаттрактант за увреждане на тъканите, който регулира диференциацията на адипоцитите и термогенезата. Нивата на чемерин са повишени при затлъстяване [10] и корелират със степента на затлъстяване на черния дроб [11]. Нивата на чемерин намаляват с отслабване от диета [12] и бариатрична хирургия [11], но ефектите от състава на хранителните макронутриенти са неизвестни. Жлъчните киселини, произвеждани също от хепатоцити, модулират телесното тегло, чувствителността към инсулин и енергийните разходи при модели на гризачи [13], въпреки че малко се знае за ефектите от загубата на тегло или диетичния състав при хората. Хем оксигеназата (HO) -1 се секретира от мастната тъкан и намалява оксидативния стрес. Индукцията при животни намалява телесното тегло, възпалителните цитокинови профили и инсулиновата резистентност [14]. Нивата са повишени при пациенти с диабет тип 2 [15], но ефектите от загубата на тегло и диетичния състав върху HO-1 са неизвестни.

Няколко нови протеини наскоро се появиха като потенциални медиатори на инсулиновата динамика и енергийните разходи. Секретираният свързан протеин-4 (SFRP-4) е новооткрит панкреатичен протеин, който намалява секрецията на инсулин [16]. Нивата са повишени при пациенти с диабет тип 2 и изглежда предшестват развитието на диабет тип 2 [16]. Миокиновият иризин стимулира разединяването на експресията на протеин-1 в адипоцитите и предотвратява индуцираното затлъстяване и диабет при модели на мишки [17]. Нивата на серумен иризин са по-ниски при пациенти със затлъстяване и чернодробна стеатоза [18] и се повишават при упражнения [17]. Ефектите от индуцирана от диетата загуба на тегло при възрастни и диетичен състав върху нивата на SFRP-4 и иризин не са добре характеризирани.

Множество хормони на ентеричния и панкреаса се появяват като важни медиатори на приема на храна. Грелин, секретиран от стомаха, се повишава остро с гладуване, за да стимулира глада, и се увеличава с отслабване [19]. Пептид-YY (PYY), секретиран от дисталния илеум, се увеличава с хранителен прием, за да предаде сигнал за ситост. Нивата на PYY намаляват с индуцирана загуба на тегло [19]. Амилинът, който се секретира от панкреаса с инсулин, намалява приема на храна и телесното тегло [20], а нивата намаляват в отговор на поддържането на загуба на тегло [19]. Взети заедно, този модел на хормонални промени може да допринесе за възстановяване на теглото [19].

Стомашен инхибиторен полипептид (GIP) се секретира от К клетки в дванадесетопръстника в отговор на интралуминална глюкоза и мазнини. Мишките, които нямат GIP рецептор, са защитени срещу индуцирано затлъстяване, поради по-висок разход на енергия и инсулинова резистентност [21]. В условията на поддържане на теглото, нивата на GIP са склонни да бъдат по-ниски в отговор на диети с нисък гликемичен индекс [22]. Ефектите от загубата на тегло върху нивата на GIP са по-малко ясни.

В това проучване имахме за цел да характеризираме промените в тези метаболитни хормони в отговор на загуба на тегло и диети с различен състав и да анализираме потенциалния принос на тези хормони към промените във физиологията и метаболизма.

Методи

Уча дизайн

ентерични

Анализи на серологични хормони

Пробите на гладно са получени на изходно ниво (преди загуба на тегло) и в края на всеки период на диетично лечение (по време на поддържане на загуба на тегло) след 12-часово гладуване през нощта. Серумът беше замразен при -80 ° С до анализ. Налични са проби от всички точки от 21 пациенти, с изключение на HO-1 (н = 16) и иризин (н = 18).

FGF-21 [коефициент на вариация в рамките на анализа (CV) 1,9–5%, CV между изпитванията 1,2–9%, граница на откриване 15,6 pg/ml; Millipore, St. Charles, MO], хемерин (интра-тест CV 5%, CV между теста 4–6%, граница на откриване 1,56 ng/ml; Millipore), хем оксигеназа-1 (интра-тест CV)

Резултати

Проучвайте популация

Демографията на участниците, както беше съобщено по-рано [1, 25], и базовите характеристики са представени в таблица 1 . Участниците бяха на възраст 30,3 ± 5,7 (SD), 62% мъже, с ИТМ 34,4 ± 4,9 (SD) kg/m 2. Налични бяха проби за всички 21 участници, завършили проучването. Концентрацията на FFA е измерена при подгрупа от 8 участника, които са до голяма степен представителни за първичната кохорта [средна възраст 30,8 ± 6,4 (SD) години, 50% мъже, с BMI 33,4 ± 4,8 (SD) kg/m 2] [24] . Всички участници са загубили 10–15% от телесното тегло по време на първоначалния период на отслабване и нито един субект не е възстановил повече от 2% от първоначалната загуба на тегло или е загубил повече от допълнителни 4% по време на периода на поддържане на теглото. Средният ИТМ намалява до 30,2 ± 0,9 kg/m 2 след периода на отслабване и се стабилизира през периода на поддържане на теглото (ниско съдържание на мазнини 29,8 ± 0,9, нисък гликемичен индекс 29,7 ± 0,9 и много ниско съдържание на въглехидрати 29,8 ± 0,9 kg/m 2, P = 0,29).

Ефекти от диетичния състав на макроелементи върху нивата на хормоните

FGF-21 намалява в отговор на диетична интервенция (P Таблица 2 Ефекти от загубата на тегло и диетичния състав по време на поддържане на загуба на тегло върху нивата на хормона на гладно *

Връзки между промените в метаболитните хормони, инсулиновата чувствителност и енергийните разходи

По-рано са докладвани ефекти от тестовите диети върху абсолютните промени в чувствителността към инсулин и енергийните разходи [1, 25]. По-голямо намаляване на нивата на FGF-21 [β = -0,565 единица/дневник (ng/ml), P = 0,02, фиг. 2] е свързано с по-големи подобрения в чернодробната, но не и периферната чувствителност към инсулин. В подгрупата пациенти, при които са измервани нивата на свободни мастни киселини, връзката между промените в FGF-21 и чувствителността на чернодробния инсулин е независима от FFA [β = -1,23 единици/log (ng/ml), P = 0,04]. Промените в инсулина и HO-1 не предсказват промени в индексите на инсулинова чувствителност или промени в общия или енергийния разход в покой.

Връзка между промяната в FGF-21 и промяната в чернодробната чувствителност към инсулин по време на поддържане на загуба на тегло, коригирана според възрастта, изходния ИТМ, пола, състава на диетата и диетата. Чернодробни IS единици, изчислени според Abdul-Ghani et al. [23]

Дискусия

Основната констатация от това проучване е, че нивата на FGF-21 са намалели в отговор на диетична намеса с подчертан ефект от състава на макроелементите. Поради разликите в типа на анализа, абсолютните стойности на FGF-21 в нашето проучване са по-ниски от някои публикувани доклади [26], но в съответствие с по-новите публикации [27, 28]. Най-голямото намаляване на FGF-21 се наблюдава при много нисковъглехидратната диета. Това откритие разширява неотдавнашните наблюдения, че консумацията на въглехидрати, по-специално на захар, повишава нивата на FGF-21 [29,30,31,32] и засяга предпочитанията към сладкишите [30, 32] и че промените в сладките предпочитания се случват с ограничаване на захарта. Докато точният механизъм, по който FGF-21 реагира на приема на хранителни вещества, е неясен, FGF-21 се стимулира от FFA [33], инсулин [33] и кетони [34] и е необходим за промени в метаболизма на липидите и глюкозата, предизвикани от много диети с ниско съдържание на въглехидрати [35]. В нашето проучване ефектът от диетата върху FGF-21 не зависи от концентрацията на FFA, което предполага алтернативен механизъм.

Спекулираме (но не можем да докажем), че намаляването на FGF-21 повишава чувствителността на FGF-21, както се вижда от тясната връзка с други физиологично значими променливи. Намаляването на нивата на FGF-21 корелира с подобрения в чернодробната чувствителност към инсулин, в съответствие с предишни проучвания, показващи, че приложението на FGF-21 подобрява чувствителността на чернодробния инсулин [34]. В този контекст нашите открития показват, че затлъстяването включва състояние на резистентност към FGF-21. Тази хипотеза е в съответствие с наскоро публикувани данни, предполагащи намален FGF-21 със загуба на тегло при подрастваща популация [36]. В допълнение, резултатите пораждат загриженост относно предложената употреба на FGF-21 като фармакологично лечение при затлъстяване, докато физиологичните действия бъдат допълнително изяснени [35]. Този сценарий може да е аналогичен на лечението с лептин при затлъстяване и лечението с инсулин при диабет тип 2, при което ендогенната хормонална резистентност може да ограничи ефикасността и да доведе до странични ефекти.

Измерихме и няколко други нови хормони, свързани със затлъстяването. Нашите данни са първите, които демонстрират, че нивата на циркулираща хем оксигеназа-1 се увеличават с диетична намеса, което може да бъде ендогенен противовъзпалителен отговор за намаляване на оксидативния стрес и възпаление [14], въпреки че клиничното значение остава неясно. Макар и да не е статистически значимо, най-голямото подобрение в нивата на HO-1 се наблюдава в отговор на диетата с нисък гликемичен индекс. Въпреки че има много малко данни относно хранителната регулация на HO-1, този ефект може да е възникнал като пряк резултат от състава на макронутриенти върху HO-1 или индиректно чрез подобряване на действието на инсулин, предизвикано от загуба на тегло [37]. Ние показваме, че хемеринът, хемоаттрактант за увреждане на тъканите, намалява с диетична намеса, подобно на предишните доклади [12]. Подобреният профил на цитокините най-вероятно е отговор на загуба на тегло, но може да отразява и подобрено диетично качество. Също така измерихме новите хормони SFRP-4, биохимичен предвестник на диабет тип 2 [16], и иризин, миокинът, който може да медиира благоприятни ефекти от упражненията [17], и жлъчните киселини, замесени в регулирането на енергийните разходи [13] . Те не се променят по време на проучването.

В съответствие с предишни данни [19], нивата на грелин на гладно намаляват след диетична намеса без специфичен ефект от диетичния състав. Докато диетите с много ниско съдържание на въглехидрати обикновено се свързват с подобрена ситост и намален прием след хранене [3], нивата на грелин не се променят в рамките на тестовите диети, вероятно резултат от сложната регулация на глада. За разлика от предишни данни [19], ние не наблюдаваме ефекти от диетичната намеса върху хормоните на ситост PYY или амилин.

Основното ограничение на тези анализи е, че концентрациите на хормони не са били измервани веднага след периода на отслабване. Освен това многократните сравнения могат да увеличат процента на фалшивите открития. Независимо от това, нашите първични констатации по отношение на FGF-21 биха издържали на корекции за множество сравнения. Придържането към диетата се измерва с помощта на дневник, попълнен от участника. Ясната диференциация в няколко метаболитни променливи с известни диетични ефекти, като триглицериди [обсъдени преди това от Ebbeling et al. [1]], предлага отлично съответствие. Силните страни включват стриктно проведен протокол за подаване, изключителна степен на задържане и кросоувър дизайн, позволяващ максимална мощност и контрол за неизмерени объркващи променливи.

Заключения

В обобщение, нивата на FGF-21 намаляват в отговор на диетични интервенции, вариращи в съдържанието на макроелементи, вероятно вторично вследствие на намаляващото съдържание на въглехидрати и корелиращи с чернодробната инсулинова чувствителност. Като цяло този модел подсказва за подобряване на резистентността към FGF-21, независимо от индуцираните от диетата ефекти върху концентрацията на свободни мастни киселини. Диетичната интервенция засяга концентрациите на HO-1 и хемерин, в съответствие с подобрения профил на възпалителния цитокин. Необходими са бъдещи проучвания за допълнително дефиниране на механизмите, залегнали в основата на диетата и ефектите върху загубата на тегло върху метаболитните хормони.