Безалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD) в момента е най-честата причина за хронично чернодробно заболяване в много развити страни.1 До една трета от населението има данни за стеатоза при изображения, 2, 3 с по-голямата част (70% -90% ) с проста стеатоза. Въпреки това, 10% -30% от пациентите с NAFLD имат неалкохолен стеатохепатит (NASH), който може да прогресира до цироза, което излага пациентите на риск от чернодробни усложнения.4-6 Поради метаболитните рискови фактори, които са общи и за двете NAFLD и сърдечно-съдови заболявания, пациентите с NASH имат повишен риск от сърдечно-съдова смърт, както и свързана с черния дроб смъртност.7, 8 В първата част на този преглед обсъдихме диагнозата и стадирането на пациенти с NAFLD и значението на стратификацията на риска .9 Тук ще обсъдим лечението на пациенти с NAFLD.

чернодробна

Принципи на управление на NAFLD

Управлението на пациентите с NAFLD зависи до голяма степен от стадия на заболяването, като се подчертава значението на внимателната стратификация на риска.10 Има четири основни области, върху които трябва да се съсредоточите, когато мислите за управленски стратегии при NAFLD: модификация на начина на живот, насочване към компонентите на метаболитния синдром, черен дроб -насочена фармакотерапия за пациенти с висок риск и управление на усложненията от цироза (фигура 1).

Стратегии за управление при безалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD).

Всички пациенти с NAFLD изискват съвети за промяна на начина на живот, насочена към загуба на тегло и повишена физическа активност, както и лечение на свързаните метаболитни рискови фактори (диабет, хипертония и дислипидемия). За пациенти с проста стеатоза, която носи относително доброкачествена чернодробна прогноза, това може да се направи в първична помощ. Пациентите със стеатохепатит и фиброза са изложени на най-висок риск от развитие на прогресиращо чернодробно заболяване, така че се нуждаят от по-агресивна промяна в начина на живот и ако това не успее, може да се обмисли чернодробна фармакотерапия с пиоглитазон или витамин Е. За пациенти, които са прогресирали до цироза, наблюдение за хепатоцелуларен карцином (HCC) е от съществено значение и е доказано, че някои лечения намаляват риска от HCC. Интервенциите за лечение на NAFLD са обобщени в таблица 1.

Резюме на управлението на NAFLD

Модификация на начина на живот

Модификацията на начина на живот, насочена към загуба на тегло и повишена физическа активност, е жизненоважна за управлението на всички пациенти с NAFLD, независимо от тяхната основна чернодробна хистология. Пациентите трябва да бъдат насърчавани да избягват заседнал начин на живот, като увеличават ежедневните си дейности, извършват редовни упражнения и се хранят здравословно. Като цяло интервенциите в начина на живот, включително поведенчески, диетични и физически промени, могат да бъдат много ефективни за намаляване на телесното тегло. В едно проучване пациентите, които са получили диетични съвети и са предприели 200 минути умерена физическа активност на седмица в продължение на 48 седмици, са имали общо 9,3% намаление на телесното тегло (срещу 0,2% в контролното рамо) и са имали подобрение на чернодробната стеатоза и възпаление при чернодробна биопсия .12

Оптималната диета за лечение на NAFLD не е известна. Докато не се получат допълнителни доказателства, трябва да се препоръча диета с ограничено количество калории (600 Kcal по-малко, отколкото човек трябва да остане със същото тегло) с цел отслабване с 0,5–1 kg седмично, докато се постигне целевото тегло.11 Пациентите с NAFLD трябва да бъдат препоръчва се да се избягват наситени мазнини, прости въглехидрати и подсладени напитки.25, 26 „Диета за бързо хранене“ (с високо съдържание на холестерол, наситени мазнини и фруктоза) е свързана с прогресивна фиброза при модели на мишки.27

Средиземноморска диета (с високо съдържание на мононенаситени мастни киселини), в сравнение с диета с ниско съдържание на мазнини и високо съдържание на въглехидрати, намалява чернодробната стеатоза и подобрява инсулиновата чувствителност при пациенти без диабет с NAFLD.28 Диетични добавки с ω-3 полиненаситените мастни киселини (n-3 PUFAs) също показват, че намаляват мазнините в черния дроб, така че добавянето на рибено масло може да бъде лесен терапевтичен вариант, но са необходими допълнителни проучвания.

Интензивните 12-месечни интервенции, водени от диетолог, са по-ефективни от стандартните грижи за пациенти с NAFLD по отношение на загуба на тегло (5,6 срещу 0,6 kg) и постигане на ремисия на NAFLD (64% срещу 20%). 30 Предишни проучвания показват, че> Загубата на телесно тегло от 7% 12 и ≥9% 13 е свързана с намалена стеатоза, хепатоцелуларно увреждане и чернодробно възпаление. Оптималното количество загуба на тегло за намаляване на фиброзата не е известно, но проучвания при субекти, подложени на бариатрична хирургия, при които се наблюдават по-големи загуби на тегло (средно намаление с 30% от индекса на телесна маса (ИТМ) на 5 години), показват, че регресията на фиброзата се наблюдава в повечето случаи (65%), 19 въпреки че са наблюдавани леки увеличения на фиброзата 5 години след бариатрична хирургия при 20% (> 90% от тях се влошават от етап 0 до 1) .31 В идеалния случай пациентите трябва да бъдат насърчавани да губят> 10% ( но повече е вероятно по-добре) от телесното тегло и поддържайте загубата на тегло или приведете обиколката на талията или ИТМ в специфичния за тяхната етническа принадлежност „нормален“ диапазон (например за белите хора: обиколката на талията 2).

Упражнение

Хората с NAFLD се занимават с по-малко физическа активност от здравите си колеги32, 33 и по-високите нива на обичайна физическа активност са свързани с по-ниски нива на стеатоза.14 Аеробните упражнения повишават чувствителността на скелетните мускули към инсулин и в резултат обръщат един от ключовите патофизиологични механизми, които причиняват NAFLD (инсулинова резистентност) .15, 16 Въпреки че оптималното упражнение за лечение на NAFLD не е известно, проучвания, изследващи тренировки с умерена интензивност, тренировки с висока интензивност и упражнения за устойчивост показват подобрение на чернодробните ензими и намаляване на чернодробните мазнини, независимо от загубата на тегло, но ефектите върху хистологията остават неизвестни. 17, 18, 34 Следователно на всички пациенти с NAFLD трябва да се препоръча да увеличат физическата активност и да предприемат редовни упражнения. Докато не се получат допълнителни доказателства, един подход е да се препоръчва 30 минути умерено упражнение пет пъти седмично.11 В действителност обаче значителна част от пациентите с NAFLD не спазват тези препоръки. При такива пациенти използването на крачкомери може да бъде доста полезно. Препоръчваме на пациентите да увеличат ежедневния си брой стъпки до> 10 000 стъпки/ден.

Орлистат като помощно средство за отслабване

Бариатрична хирургия

Бариатричната хирургия трябва да се избягва при пациенти с напреднала цироза с портална хипертония, тъй като съществува риск от чернодробна декомпенсация при бързата загуба на тегло.38 Пациентите с декомпенсирана цироза имат особено високи нива на смъртност след бариатрична хирургия в сравнение с компенсирана цироза и пациенти без цироза (16,3% срещу 0,9% и 0,3%, съответно, p = 0,0002) .39 При внимателно подбрани пациенти с цироза по Child-Pugh A е доказано, че стомашният байпас и гастректомията на ръкавите постигат загуба на тегло и подобряват свързаните със затлъстяването съпътстващи заболявания., пациентите с цироза трябва да се подлагат на бариатрична хирургия в центрове, които извършват голям брой от тези процедури

Чернодробно насочена фармакотерапия

За пациенти с доказана биопсия NASH, при които намесата в начина на живот е неуспешна, може да се обмисли насочена към черния дроб фармакотерапия с пиоглитазон или витамин Е.

Пиоглитазон

Витамин Е

Витамин Е е антиоксидант, за който наскоро е доказано, че има благоприятен ефект върху хистологията при пациенти без диабет с NASH. В голямото проучване на PIVENS значително повече пациенти са имали подобрение на стеатохепатита след 96 седмици прием на витамин Е 800 IU/ден в сравнение с плацебо (42% срещу 19% p 400 IU/ден.47 Съобщава се също, че може да има повишен риск от хеморагичен инсулт48 и рак на простатата49 при лечение с високи дози.Витамин Е не е оценяван при пациенти с цироза или диабет и NASH.Поради това понастоящем той трябва да бъде запазен за избрани пациенти с по-напреднали предциротични NASH, които са се провалили в начина на живот. Оптималната доза и продължителността на лечението не са известни.

Насочени компоненти на метаболитния синдром

Управление на захарен диабет при пациенти с NAFLD

Приблизително 40% –50% от пациентите с NAFLD, посещаващи клиники за вторични грижи, имат T2DM и повечето имат доказателства за инсулинова резистентност.50, 51 T2DM се свързва с по-прогресивна фиброза в NASH. Следователно е от съществено значение всички пациенти с NAFLD да бъдат редовно изследвани за диабет. След като бъде диагностициран, диабетът трябва първоначално да се управлява с диетична намеса. Въпреки че не е доказано, че метформинът подобрява хистологията в NASH, той се препоръчва като първа линия на фармакологично лечение за T2DM, тъй като подпомага загубата на тегло и намалява риска от всяка свързана с диабета крайна точка, микроваскуларно заболяване, миокарден инфаркт (заболяване на големи съдове) и смъртност от всички причини.52–54

Лечението на диабет трябва да се ескалира, ако гликозилираният хемоглобин (HbA1c) се повиши до> 7,5%. Насоките на NICE предлагат сулфонилурея (като гликлазид) като лечение от втора линия за пациенти с T2DM.52 Въпреки това, сулфонилурейните продукти повишават секрецията на инсулин и могат да причинят наддаване на тегло, което може да бъде вредно при NAFLD. Следователно, инсулиновият сенсибилизатор, пиоглитазон, трябва да се разглежда като средство от втора линия при пациенти с NASH, тъй като проучванията показват потенциала му да подобри инсулиновата чувствителност, както и да намали чернодробната стеатоза и възпаление при лица с NASH и T2DM., трябва да се имат предвид потенциалните рискове от рак на пикочния мехур, повишена костна загуба и сърдечна недостатъчност.

Аналозите на подобен на глюкагон пептид-1 (GLP-1) (като лираглутид или ексенатид) трябва да се разглеждат като алтернатива на инсулина като средство от трета линия за контрол на диабета, където HbA1c е> 7,5% при лица със затлъстяване. GLP-1 е инкретин, секретиран от илеални L-клетки, в зависимост от наличието на храна в тънките черва. Той повишава чувствителността към инсулин, инхибира изпразването на стомаха и намалява приема на храна чрез увеличаване на ситостта в мозъка.55 Средно те намаляват HbA1c с 1% и пациентите често губят тегло (общо средно 3 kg). В мета-анализ на фаза III проучвания на лираглутид за лечение на диабет тип 2 (n = 4442), 26-седмично лечение с лираглутид 1,8 mg е свързано с подобряване на чернодробните ензими, както и тенденция към намалена стеатоза, измерена чрез CT.56 Този ефект изглежда се медиира от неговия ефект върху загубата на тегло и гликемичния контрол. Текат проучвания за определяне на ефекта на лираглутид върху хистологията на черния дроб. Въпреки това, както при всички антидиабетни лекарства, трябва да се предприеме внимателна оценка на риска и ползите, тъй като наскоро има доказателства, които предполагат, че агонистите на GLP-1 могат да предизвикат панкреатит (особено при тези с много високи триглицериди) и да увеличат потенциала за панкреас рак.55

Таблица 2 обобщава лечението на диабет тип 2 и метаболитния синдром при NAFLD.

Лечение на диабет тип 2 и метаболитен синдром при NAFLD

Хипертония

Дислипидемия

Дислипидемията е много често при пациенти с NAFLD и метаболитен синдром. Ефективното лечение на дислипидемии е жизненоважно при лечението на NAFLD за намаляване на сърдечно-съдовия рисков профил на пациентите. Насоките NICE66 препоръчват лечението със симвастатин като първична превенция за сърдечно-съдови заболявания при възрастни с ≥20% 10-годишен риск от развитие на сърдечно-съдови заболявания (като се използва калкулатор на риска като калкулатора на риска от Framingham). По-агресивен липиден контрол се препоръчва за вторична профилактика на сърдечно-съдови заболявания, насочени към общ холестерол Вижте тази таблица:

  • Преглед на линия
  • Преглед на изскачащия прозорец

Лечение на хипертония и дислипидемия при NAFLD

Обструктивна сънна апнея

Поради голямото разпространение на затлъстяването при пациенти с NAFLD, обструктивната сънна апнея (OSA) е много често и често неразпознато. OSA се свързва с повишен риск от NAFLD, както и с по-напреднала фиброза поради NASH.70 Клиницистите трябва да имат висок индекс на подозрение за OSA и да могат да проверяват пациентите в клиниката, като използват въпросника STOP BANG, който включва осем фактора: хъркане, умора, Наблюдавани апнеи, повишено кръвно налягане, ИТМ (> 35 кг/м2), Възраст (> 50 години), Обиколка на врата (> 40 см) и Пол (мъже). Пациентите, които отбележат ≥3 точки (точка се дава за всеки положителен рисков фактор), имат голяма вероятност да имат OSA. Този въпросник има 83,6%, 92,9% и 100% чувствителност, съответно за лека, умерена и тежка сънна апнея.71 Не е известно дали лечението на OSA забавя или спира прогресията на фиброзата при NASH.

Управление на усложненията на цирозата

Хепатоцелуларен карцином

Пациентите с NASH цироза са изложени на риск от същите усложнения на цирозата, както при всяка друга етиология на чернодробното заболяване. Годишната кумулативна честота на HCC е 2,6% годишно при пациенти с NASH цироза.72 Следователно наблюдението с абдоминална ултрасонография (USS) трябва да се извършва на всеки 6 месеца.73, 74 При неизбрани пациенти с цироза USS има чувствителност, варираща от 58% до 89% със специфичност> 90%, когато се използва като наблюдателен тест.75, 76 Ултразвукът може да бъде технически труден при пациенти със затлъстяване, така че е вероятно ултразвукът да е по-малко чувствителен като начин на наблюдение при пациенти с NAFLD, но в момента няма данни в подкрепа на рутинното използване на CT или MRI за наблюдение.74 CT или MRI могат да бъдат разгледани при субекти, при които ултразвукът не е успял да осигури адекватно изследване на черния дроб, но тези начини имат свои собствени ограничения при пациенти със затлъстяване.

α-Фетопротеинът е туморен биомаркер и наскоро беше премахнат от европейските насоки, но все още се използва широко в клиничната практика заедно с 6-месечен ултразвук. Макар и рядко, HCC може да се появи на фона на нециротичен NAFLD.77

Съществува ясна връзка между затлъстяването и злокачествеността78 и хиперинсулинемията е добре призната като независим рисков фактор за много злокачествени заболявания.79, 80 Aberrant гени, участващи в метаболитни пътища, като AMPK-активирана протеин киназа (AMPK) –LKB1, се появяват като терапевтични цели при лечението на рак.81 Метформин действа чрез инхибиране на производството на чернодробна глюкоза чрез LKB1-AMPK-медииран механизъм. Има нови доказателства, че метформин намалява риска от рак (включително HCC) при пациенти с диабет по дозозависим начин.57 Механизмите на противораковите ефекти на метформин могат да включват задействане на LKB1-медииран AMPK път, което води до ракови клетки смърт при условия на лишаване от хранителни вещества, 82, 83 и намаляване на разпространението на ракови клетъчни линии

Donadon et al установяват, че лечението с метформин е свързано със статистически значимо намаляване на риска от HCC (OR 0,33; CI 0,1 до 0,7, p = 0,006) при пациенти с диабет.84 Ползата от метформин е потвърдена от Hassan et al, който е намерил използването на метформин или тиазолидиндиони при пациенти с диабет са свързани със 70% намаление на риска от HCC в сравнение с употребата на инсулин или сулфонилурейни продукти.85 Неотдавнашно голямо тайванско национално проучване за контрол на случаите показа 7% намаляване на риска годишно за HCC при диабетици, лекувани с метформин (коригирано OR = 0,93, 95% CI 0,91 до 0,94, p, 91

Варици

Пациентите с цироза с NASH са изложени на риск от варици, както при други чернодробни заболявания и тяхното присъствие корелира с тежестта на чернодробно заболяване (40% -44%, ако степен А по Child-Pugh, 75% -85%, ако степен Child-Pugh степен C). 92 Следователно, пациентите с цироза на NASH трябва да се подложат на ендоскопски скрининг за варикоза на хранопровода и стомаха по време на диагностицирането и на редовни интервали според Британското общество по гастроентерология или Американската асоциация за изследване на чернодробните заболявания 93, 94 (вж. Таблица 4).

Управление на усложненията на цирозата

Остеопороза и риск от фрактури

Пациентите с цироза са изложени на повишен риск от остеопороза и фрактури. Пациентите с цироза трябва да имат двойно рентгеново абсорбциометрично сканиране, за да оценят костната минерална плътност и да оценят риска от фрактури с помощта на инструмента FRAX (http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool). Инструментът FRAX има лесна онлайн връзка към уебсайта на Националната група за насоки за остеопороза, който предоставя съвети за управление според риска на пациента от фрактура. Таблица 4 обобщава управлението на усложненията на NASH цироза.

Трансплантация на черен дроб

Понастоящем цирозата на NASH е третата най-честа индикация за чернодробна трансплантация в САЩ и представлява 12% от пациентите, изброени за трансплантация в Обединеното кралство през 2009 г. 96 Преживяемост на пациентите и присадката при трансплантация на черен дроб за NASH са сравними с други показания.96, 97 Въпреки че рецидив на NASH е често срещан след трансплантация, среща се при 4% -25% от пациентите, изглежда не влияе върху оцеляването на присадката.98, 99 Пациентите, които са трансплантирани за цироза на NASH, често имат множество сърдечно-съдови рискови фактори, които трябва да се управляват агресивно трансплантация за предотвратяване на сърдечно-съдова смъртност.100 Насоките на Обединеното кралство относно чернодробната трансплантация предполагат, че може да се обмисли бариатрична хирургия по време на чернодробна трансплантация за пациенти с NASH и морбидно затлъстяване.

Обобщение

Интервенциите в начина на живот, насочени към загуба на тегло и повишена активност, са от съществено значение за всички пациенти с NAFLD и ако са продължителни, са ефективни при лечението на NAFLD. За пациенти с неуспешна намеса в начина на живот може да се обмисли насочена към черния дроб фармакотерапия с пиоглитазон или витамин Е за тези с напреднал, но преди цироза, NASH. Характеристиките на метаболитния синдром и сърдечно-съдовите рискови фактори са много чести при NAFLD, така че всички пациенти трябва да бъдат изследвани за тях и да ги управляват агресивно. За пациенти, които развиват напреднало заболяване, те се нуждаят от наблюдение и управление на усложненията на цироза (HCC, варици, остеопороза).