Автоимунни и други придобити неутропении

Резюме

Този образователен преглед е насочен към диагностичната оценка на пациентите за автоимунна и други форми на придобита неутропения, включително безполезността от деконструиране на припокриването на хронични „автоимунни“, „доброкачествени“ и „идиопатични“ категории. Също така се разглеждат изолирани неутропении, причинени от инфекция, лекарства и имунологични нарушения. Дискусията за възможностите за управление подчертава консервативния подход, с до голяма степен поддържаща грижа за тези предимно доброкачествени и самоограничени нарушения.

Цели на обучението

Знаете как да оценявате пациентите за автоимунна и други форми на придобита неутропения

Знаете как да управлявате пациенти с автоимунна и други форми на придобита неутропения

Неутропенията, както при деца, така и при възрастни, обхваща диапазон от абсолютен брой на неутрофилите (ANC) 1,2. С ANC 1,2 се свързва висок риск от тежки или опортюнистични инфекции

Хронична неутропения

Вродените неутропении и синдромите на костномозъчна недостатъчност са разгледани в образователни рецензии от Klein 3 и Shimamura 4 в този брой.

При децата хроничната автоимунна неутропения и хроничната доброкачествена (или идиопатична) неутропения са на практика взаимозаменяеми термини поради техните общи отлични резултати и трудността да бъдат разграничени диагностично. 5-10 Тестовете за антинеутрофилни антитела имат малка или никаква диагностична стойност (обсъдено в Диагностика и управление). Общите характеристики са обобщени в таблица 1. Неутропенията обикновено се проявява през първата година от живота (в диапазона 2-54 месеца) и отшумява на възраст от 2 до 4 години. 8 -10 Тази форма на неутропения, най-честата форма на хронична неутропения в детска възраст, е доста рядка и се среща само при ~ 1 на 100 000 деца годишно 11; много случаи обаче вероятно не са открити, тъй като асимптоматичните деца нямат клинични показания за кръвна картина.

маса 1.

Общи черти на хроничната автоимунна/доброкачествена/идиопатична неутропения в детска възраст

Адаптиран от Dinauer et al 1 с разрешение.

ANC по време на курса често е много нисък (12,13, обсъдени по-късно.

Другият брой на периферните клетки е нормален за възрастта. Селективният дефицит на IgA е по-често при тези деца, отколкото сред общата популация, но все още е рядък (~ 3%). 10 Едновременни или асинхронни допълнителни автоимунни цитопении представляват синдром на Evans, който обикновено е хроничен и силно свързан с автоимунен лимфопролиферативен синдром, други автоимунни заболявания и първични или придобити имунодефицитни нарушения. 14 Допълнителните неимунни цитопении могат да показват основен процес на костния мозък, като синдром на вродена костна недостатъчност, придобита апластична анемия, миелодиспластичен синдром или левкемия.

При възрастни хроничните автоимунни и идиопатични неутропении също се припокриват силно и са трудни за разграничаване, подобно отчасти поради липсата на надеждни тестове за антинеутрофилни антитела. За разлика от формата при кърмачета, заболяването при възрастни е по-често при жените (∼5: 1 женско: мъжко съотношение) и много по-вероятно да бъде хронично. 2 Въпреки че повечето пациенти нямат тежки инфекции, тези с много ниски ANC могат да имат повтарящи се стоматити и кожни или респираторни инфекции.

Придобитата неутропения, обикновено лека и често периодична, може да придружава хронични възпалителни и автоимунни заболявания (напр. Системен лупус еритематозус, ревматоиден артрит, синдром на Sjögren и саркоидоза). 15 Синдромът на Фелти се отнася конкретно до по-тежка неутропения със спленомегалия, в контекста на ревматоиден артрит. 16.

Изолираната хронична неутропения е често срещано, често представящо усложнение на голяма гранулирана лимфоцитна (LGL) левкемия при възрастни възрастни. 16 -18 За разлика от многолинейната загуба на производство на костен мозък при други форми на левкемия, неутропенията при LGL заболяване е както автоимунна, така и медиирана от цитокини поради клоновото разширяване на лимфоцитите с характеристики на активирани Т или естествени клетки убийци.

Витамин В12, фолиева киселина, мед или протеинокалорични хранителни дефицити могат да причинят неутропения, но храненето рядко е съображение при диагностицирането на изолирана неутропения, тъй като недостатъците, достатъчни да причинят хронична неутропения, практически винаги причиняват съпътстваща анемия и често причиняват тромбоцитопения.

Преходна неутропения

Неутропенията с продължителност по-малко от 3 месеца е често срещана и обикновено незабелязана в острите и възстановителни стадии на вирусни инфекции. 2,19 -21 Почти всеки вирус или отговорът на гостоприемника към този вирус може да причини преходна неутропения. По-дълбоко и дълготрайно потискане на ANC може да възникне при инфекция от цитомегаловирус, вирус на Epstein-Barr, вирус на човешка имунна недостатъчност, грипни вируси и парвовирус B19. По-рядко неутропенията може да бъде свързана с остър бактериален сепсис, което показва лоша прогноза, причинена от изчерпване на басейна за съхранение на костен мозък, или с по-малко критични инфекции, причинени от различни бактерии и протозои (Таблица 2).

Таблица 2.

Частичен списък на най-изявените причини за преходна неутропения

CMV, цитомегаловирус; EBV, вирус на Epstein-Barr; ХИВ, човешки имунодефицитен вирус.

Преходната неутропения в резултат на лекарства (с изключение на очакваната супресия на костния мозък, свързана с химиотерапия на рак) може да варира от лека, добре поносима неутропения с ANC> 500 клетки/μL до животозастрашаваща агранулоцитоза (ANC 22, свързана най-вече с напреднала възраст и съпътстващи заболявания. идиосинкратични реакции от родословната линия са по-чести при възрастни, особено при възрастни хора и при жени.22 Неутропенията може да се появи във всеки един момент от терапията с почти всяко лекарство; тези, най-често свързани с идиосинкратична неутропения или агранулоцитоза, са изброени в Таблица 2. Най-често срещаното лекарство класовете включват противовъзпалителни средства, особено аминопирин и сулфасалазин; антимикробни агенти, особено триметоприм/сулфаметоксазол; антитиреоидни лекарства; антипсихотици, най-вече клозапин, но също така и всеки фенотиазин; и други, използвани в хематологичната практика, включително деферипрон и ритуксимаб.

Сред имунните неутропении единствената постоянно преходна форма е новородената неутропения, причинена от пасивен трансфер на майчини изоимунни или автоимунни антитела, които се разпадат заедно с останалата част от майчиния имуноглобулин G. В зависимост от титъра на антителата, неутропенията може да продължи от няколко седмици до ( рядко) до 6 месеца. 23,24 Новородената имунна неутропения може да възникне като случайна находка или да остане незабелязана при асимптоматични бебета, но може да доведе до сепсис или локализирани инфекции като омфалит или пневмония.

Диагностика и управление

Диагнозата и лечението на неутропенията при деца и възрастни са прегледани наскоро, 2,25,26, така че този раздел ще разгледа накратко общия подход, с по-конкретно обсъждане на въпроси, свързани с текущата тема за автоимунните и други придобити неутропении.

Диагноза

Фигура 1 представя алгоритъм за диагностика на придобита неутропения. Повторната пълна кръвна картина ще помогне да се изключи лабораторната грешка и ще се даде време за разрешаване на най-преходната и клинично незначителна неутропения. Други причини за преходна неутропения (които може да не са преходни, докато причината не бъде идентифицирана) могат да бъдат оценени чрез насочена анамнеза и лабораторна оценка. Хроничната неутропения изисква допълнителна оценка, както е посочено.

Алгоритъм за диагностика на придобита неутропения. „Анти-неутрофилно антитяло“ е затворено в скоби, за да покаже, че тестът има ограничена полезност (виж текста). абнл, ненормално; ОМЛ, остра миелоидна левкемия; ANC, абсолютен брой неутрофили; BMF, недостатъчност на костния мозък; CBC, пълна кръвна картина; разлика, диференциално броене; Dx, диагноза; Hx, история; Ig, имуноглобулини A, G и M; LGL, голям гранулиран лимфоцит; MDS, миелодиспластичен синдром; NGS, последователност от следващо поколение; Nl, нормално; Sx, симптоми. „Тежък фенотип“ показва тежки, повтарящи се или опортюнистични инфекции. Адаптиран от Dinauer et al 1 с разрешение.

Измерванията на антинеутрофилни антитела имат малка или никаква роля в диагнозата, тъй като повечето тестове имат високи фалшиво-отрицателни и фалшиво-положителни нива, 26 -28, въпреки че специализираните тестове за антитела към отделни епитопи могат да бъдат по-специфични. 5,26 Важно е, поне за малките деца, наличието или отсъствието на откриваеми антитела не предсказва времето до почти универсална резолюция. 9 Забележително изключение е неоимунната неутропения при новородени, при която идентифицирането на специфично антитяло в майчиния серум може да потвърди диагнозата, предложена от типизирането на левкоцити по бащина и майчина линия. 29

Тъй като неутропенията може да е признак на имунна недостатъчност или системно автоимунно разстройство, е показан допълнителен скрининг, особено при юноши или млади възрастни жени, 30 и повторни изследвания на костния мозък са показани за оценка на левкемия или миелодисплазия при възрастни с влошена неутропения или допълнителни цитопении . 31 Въпреки че има широк спектър от имунологични заболявания, свързани с неутропения, имуноглобулиновият скрининг обикновено е достатъчен, освен ако фенотипът предполага по-сериозна форма на комбиниран имунодефицит. 32 По подобен начин скринингът за системен автоимунитет трябва да бъде по-обширен при пациенти с множество цитопении, спленомегалия или клинични характеристики, свързани със системни автоимунни или хипервъзпалителни състояния. 32

Без специфични тестове диагнозата хронична доброкачествена/автоимунна неутропения често е въпрос на изключване. Вродената неутропения може да бъде изключена чрез идентифициране на адекватна ANC в отговор на инфекция (с изключение на новородените) или двукратно или по-голямо нарастване на ANC след предизвикване на глюкокортикоиди. 12,13 Този тест демонстрира мобилизиране на резервния фонд на костния мозък на зрели неутрофили чрез определяне на ANC преди и 4 до 6 часа след еднократна доза преднизон (1-2 mg/kg). Като алтернатива, настоящите панели за секвениране от следващо поколение за вродена неутропения или костномозъчна недостатъчност могат да тестват за вродена неутропения неинвазивно и в някои случаи по-точно от изследването на костния мозък. Въпреки че специфичните фенотипове могат да информират за последователността на единични гени или генни семейства, 3 тези панели осигуряват скъпо (но в действителност рентабилно в сравнение с множество едногенен анализ) средство за оценка на множеството гени, отговорни за широк спектър от променливи фенотипове на вродени неутропения и синдроми на костен мозък. 4

Изследването на костния мозък трябва да се използва за бърза диагностика в случаи с тежка инфекция, тежък стоматит или повтаряща се висока температура или с клинични или лабораторни находки, предполагащи миелодиспластични синдроми или левкемия. Тъй като тези състояния са по-чести при възрастни, отколкото при деца, медицинските хематолози са склонни да изследват костния мозък по-често и по-рано при оценките, отколкото педиатричните хематолози.

Лечение и предпазни мерки

Агресивното управление на документирана инфекция при неутропенични пациенти е стандарт за грижа, който не изисква допълнителни дискусии тук, освен да се отбележи, че въпреки че пациентите с екстремна агранулоцитоза са доста податливи на треска, те могат да показват намалени признаци на възпаление на локализирани места на инфекция. Управлението на треска без известен източник, профилактика и предпазни мерки при придобита неутропения не са добре стандартизирани и имат малко доказателства или консенсус и затова ще бъдат обсъдени във формат „Как се отнасям“.

Преходната неутропения обикновено преминава спонтанно или с лечение на основната причина. Индуцираната от наркотици неутропения обикновено изисква само прекратяване на нарушаващото лекарство, въпреки че това може да бъде трудно да се идентифицира при пациенти, получаващи множество лекарства. Изключение от правилото за спиране могат да бъдат лица с шизофрения, които реагират само на клозапин, но развиват лека неутропения, с ANC под обичайния праг за спиране на лекарството. Ако обаче броят на неутрофилите е стабилен във функционално адекватен диапазон (например 500-1000 клетки/μL), тогава трябва да се има предвид относителният риск от развитие на по-тежка агранулоцитоза спрямо известната висока смъртност от неадекватно лекувана шизофрения, 33 или лекарството може да се рестартира с внимателно наблюдение. 34 Въпреки че гранулоцитният колониестимулиращ фактор (G-CSF) често се предписва за индуцирана от лекар агранулоцитоза със или без сериозна инфекция и теоретично е вероятно да ускори възстановяването, няма доказателства за значителна клинична полза в тази обстановка.

При хронична автоимунна/доброкачествена неутропения обикновено не е необходимо лечение, тъй като сериозните инфекции са много редки както при деца, така и при възрастни с разстройството. 5,6,31,35 Ако увеличените ANC могат да бъдат демонстрирани по време на няколко фебрилни заболявания, тогава следващите посещения на спешното отделение могат да бъдат ограничени до епизоди, когато детето изглежда сериозно болно. Някои деца с повтарящ се отит на средното ухо се възползват от профилактичните антибиотици, но най-доброто лекарство, триметоприм/сулфаметоксазол, може само по себе си да бъде свързано с неутропения. G-CSF (филграстим) е много рядко показан за сериозни или рецидивиращи инвазивни инфекции (което би поставило под съмнение диагнозата „доброкачествена“ неутропения), но може да осигури подобрено качество на живот на семействата, които правят чести посещения в спешни отделения за фебрилни заболявания.

По-специално, за разлика от забавените отговори на G-CSF, наблюдавани при тежка вродена неутропения, 36 пациенти с придобита неутропения, особено тези с адекватни басейни за съхранение на зрели неутрофили в костния мозък, показват почти незабавно подобрение в броя на неутрофилите. Дозите трябва да започват в ниски граници (например 1-2 μg/kg на ден), тъй като бързите, енергични реакции могат да причинят силна костна болка, която трябва да бъде внимателно балансирана спрямо терапевтичния ефект. За разлика от вродените пациенти с неутропения, тези, лекувани с G-CSF за придобита неутропения, не са изложени на риск от развитие на миелодисплазия или левкемия.

Въпреки че много семейства се опитват да изолират пациента и да стерилизират жилищните им помещения, прости здрави предпазни мерки са напълно достатъчни. Мерки като „неутропеничната диета“ и използването на антибактериални почистващи средства за кожата и битови дезинфектанти са едновременно неудобни и неефективни, а социалните и психологическите разходи на прекомерните предпазни мерки надвишават техните съмнителни ползи. Добрата хигиена на зъбите е от съществено значение, за да се избегне хроничен гингивит и загуба на зъби. Много важно е, че децата трябва да се придържат към препоръчаните имунизационни схеми.

Благодарности

Подкрепено от Национален здравен институт, Национален институт по алергии и инфекциозни болести отпуска R24AI049393-11.

• Алергични реакции към аспирин и други болкоуспокояващи - Австралийско общество по клинична имунология
• 10 причини за затлъстяването, различни от преяждането, неактивност Fox News
• 34 Употреби за тази сода, различна от утоляване на жаждата - The Weston A
• Препоръки за лечение на Breuss - рак и други заболявания, излекувани
• Броколи и подагра Защо го; s Полезни, плюс други храни с ниско съдържание на пурин