Д-р Емануел Бури

алгоритъм

Катедра по гастроентерология и хепатология

Кантонна болница Базеланд

Rheinstrasse 26, CH – 4410 Liestal (Швейцария)

Сродни статии за „“

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • електронна поща

Резюме

Заден план: Грижите за пациентите при улцерозен колит (UC) остават предизвикателни, въпреки редица утвърдени възможности за лечение и възникващи нови терапии. Управлението на UC терапията трябва да се ръководи от ендоскопската степен на възпаление, тежестта на заболяването и прогностичните фактори с лош резултат. Пълната ремисия, определена като трайна симптоматична и ендоскопска ремисия без кортикостероидна терапия, е желаната цел на лечението. Резюме: Този преглед се фокусира върху препоръките за лечение за различни клинични сценарии при умерено до тежко UC: Активен UC в каквато и да е степен, който не реагира на аминосалицилати, стероидно зависим UC, стероидно-рефрактерен UC, имуномодулаторен рефрактерен UC и остър тежък UC. Разработени са изчерпателни алгоритми за лечение за ежедневна клинична практика, базирани на публикувани насоки и текуща литература. Основни съобщения: Докато настоящите възможности за лечение, включително редица биологични вещества и малки молекули, са развили UC лечение за постигане на трайна ремисия при повечето пациенти, предстоящите възможности за лечение с различни молекулярни пътища и различни начини на действие допълнително ще увеличат нуждата от персонализирана медицина.

Въведение

Язвеният колит (UC) се характеризира с хронично имунно-медиирано възпаление на дебелото черво. Причината за аберантния имунен отговор остава до голяма степен неизвестна, но хранителните и екологичните рискови фактори играят роля, както и факторите на гостоприемника като генетична чувствителност и чревна микробиота [1]. Годишната заболеваемост е по-висока в индустриализираните страни и непрекъснато се увеличава през последните десетилетия в световен мащаб [2].

Клиничното представяне на UC се характеризира с постепенно или внезапно начало на хематохезия, диария и коремна болка [3]. Симптомите могат също да включват спешност и фекална инконтиненция, докато загубата на тегло и повишената температура са типични характеристики на тежката болестна активност. Наличието на анемия, хипоалбуминемия и повишен С-реактивен протеин (CRP) може да предполага възпалително заболяване на червата, повишеният фекален калпротектин е чувствителен (но не специфичен) показател за чревно възпаление [4]. Диагнозата на UC се основава на комбинация от клинични, лабораторни, образни и ендоскопски параметри, включително хистопатология. Ендоскопските находки включват продължително възпаление на дебелото черво, характеризиращо се с еритем, загуба на нормален съдов модел, гранулираност, ерозии, ронливост, кървене и язви [5, 6].

При диагностицирането повечето пациенти имат ляво UC (40%) с лека до умерена активност на заболяването [7]. Естественият ход на UC следва постепенно прогресиране на разширяването на заболяването, което се наблюдава при 10–30% от пациентите. Повечето пациенти имат хронична ремитираща и рецидивираща болест с 10-годишен кумулативен риск от рецидив от 70–80% [8, 9]. 5- и 10-годишният кумулативен риск от колектомия е 10–15% [10, 11].

Терапевтичното управление при UC трябва да се ръководи от ендоскопската степен на възпаление, тежестта на заболяването и трябва да се вземат предвид прогностичните фактори с лош резултат (например, възраст 60 mg/ден) [33, 34]. След 2 седмици трябва да се направи оценка на пациентите и дневната доза да се намали с 5–10 mg всяка седмица в случай на клиничен отговор. Подходящ е курс от 8 седмици терапия за предотвратяване на ранен рецидив.

При пациенти, които не реагират адекватно на конвенционалните перорални кортикостероиди, трябва да се направи повторно изследване на изпражненията за бактерии, паразити и токсин Clostridium difficile, както и да се направи сигмоидоскопия с биопсии, за да се изключи цитомегаловирус (CMV) [35]. Ако се изключи инфекциозно заболяване, може да се започне курс на интравенозни кортикостероиди и при неуспех се счита, че пациентът има стероидно-рефрактерни UC (вижте съответния раздел по-долу). Ако пациентът не успее да намали кортикостероидите под еквивалента на преднизолон 10 mg/ден в рамките на 3 месеца или рецидиви в рамките на 3 месеца, той се счита за зависим от стероиди (вижте съответния раздел по-долу). При пациенти с успешно конусови кортикостероиди трябва да се направи опит за възстановяване на поддържаща терапия с тематичен и/или перорален 5-ASA [36, 37]. В случай на рецидив трябва да се обмисли комбинирана терапия с кортикостероиди и азатиоприн (AZA)/6-меркаптопурин (6-MP) или биологична терапия [38-41].

Алтернативните стратегии за контрол на UC, които не реагират на 5-ASA, включват VSL # 3 [42], фосфатидилхолин [43] и фекална трансплантация [44, 45], но данните за ефикасността са ограничени и не могат да бъдат препоръчани извън клиничните проучвания.

UC, зависим от стероиди

Стероидно-зависимият UC дефинира протичане на заболяването, което първоначално реагира на перорални кортикостероиди, но не успява да спадне под еквивалента на преднизолон 10 mg/ден в рамките на 3 месеца или който рецидивира в рамките на 3 месеца след прекратяване на приема на стероиди [46] (фиг. 2). Употребата на кортикостероиди при UC е свързана с по-висок риск от рецидив и колектомия [47]. Предвид неблагоприятните краткосрочни и дългосрочни ефекти на кортикостероидите, постигането и поддържането на ремисия без кортикостероиди остава от първостепенно значение. След първоначалното излагане на кортикостероиди около две трети ще изисква повторно въвеждане на кортикостероиди, а една трета ще стане зависима от стероиди с времето [48]. Поради това пациентите, подложени на орална кортикостероидна индукционна терапия, трябва да бъдат клинично оценени в рамките на 2 седмици, за да се идентифицират неотговарящите по-рано и да се избегне забавяне на ескалацията на терапията [13]. В случай на частичен отговор, индукционната терапия с кортикостероиди с пълна доза може да бъде удължена за още 2 седмици при избрани пациенти, но ако не се наблюдава клиничен отговор, терапията трябва да бъде променена.

Фиг. 2.

Стероид-зависим улцерозен колит (UC). 5-ASA, 5-аминосалицилати; TNF, фактор на туморна некроза; AZA, азатиоприн; CMV, цитомегаловирус; 6-MP, 6-меркаптопурин.

Преди ескалация на терапията, диагностичната работа трябва да включва тест за изпражнения за инфекциозен колит и сигмоидоскопия, за да се изключи CMV. Също така, придържането към 5-ASA лекарства е фактор за рецидивираща активност на заболяването и трябва да се обсъди с пациента. Разпространението на несъответствието с лекарствата обикновено е високо (40-50%) и може да се увеличи до 68% при пациенти на> 4 лекарства, отпускани по лекарско предписание [49, 50]. Други предиктори за ниско придържане са червени кръвни клетки на възраст 8 години за монотерапия с AZA/6-MP и> 125 pmol/8 × 10 8 червени кръвни клетки за комбинирана терапия с TNF-инхибитор [65]. Отговорът на лечението трябва да бъде оценен най-рано 12 седмици, когато се очаква терапията с AZA/6-MP да бъде напълно ефективна [66]. В обобщение, поддържащата терапия AZA/6-MP е най-подходяща за пациенти с нисък риск от прогресия, които се повлияват добре от първия курс на кортикостероидна терапия.

При всички останали пациенти с кортикостероидно зависим курс на UC, биологичната терапия или с анти-TNF лекарство, самостоятелно или в комбинация с AZA/6-MP, ведолизумаб или тофацитиниб са предпочитаният избор. Няколко проучвания показват, че анти-TNF терапията (инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб) е ефективна за постигане на ремисия без кортикостероиди (в около 30%) в сравнение с плацебо при пациенти с умерено до тежко UC [67-70]. Когато се въвежда анти-TNF терапия, винаги трябва да се има предвид комбинирана терапия с AZA/6-MP. В проучването с UC SUCCESS при нелекувани с биологични продукти ремисия без кортикостероиди е постигната при 40% при комбинирана терапия, в сравнение с 22% само при инфликсимаб [71]. Комбинираната терапия с адалимумаб или голимумаб, също и при AZA/6-MP предварително изложени пациенти, зависими от кортикостероиди, не е проучена в рандомизирани контролирани проучвания.

Ведолизумаб е хуманизирано моноклонално антитяло, което се свързва с α4β7 интегрин върху лимфоцити, насочващи червата и следователно инхибира адхезията на ендотелните клетки и миграцията в чревната стена. Доказано е, че е ефективно да индуцира и поддържа ремисия без кортикостероиди както при пациенти, които не са имали TNF, така и не са лекували TNF, както и при пациенти с предходна експозиция на AZA // 6-MP [72]. Ефикасността при пациенти, които не са лекувани с TNF, изглежда е по-висока и е сравнима с тази на анти-TNF биологичните препарати в тази популация [73]. Черноселективните свойства на ведолизумаб с по-малко системни странични ефекти могат да бъдат от полза за пациенти, които се нуждаят от продължителна биологична терапия.

Друга възможност за лечение е Tofacitinib, перорален инхибитор на янус киназа, който наскоро е лицензиран за употреба при умерено до тежко UC. Доказано е, че тофацитиниб предизвиква и поддържа ремисия след неуспешно лечение с орални кортикостероиди, AZA или анти-TNF терапия [74]. Тофацитиниб показва бързо начало на действие със значителни подобрения на симптомите (честота на изпражненията, ректално кървене) в рамките на 3 дни [75]. Ендоскопската ремисия е постигната при 17–19% (в сравнение с 4–8% при плацебо) след 8 седмици.

Огнеупорен стероид UC

Имуномодулатор-огнеупорен UC

Пациенти с активно заболяване или рецидив въпреки употребата на AZA (2–2,5 [макс. 3] mg/kg телесно тегло/ден) или 6-MP (1–1,5 mg/kg телесно тегло/ден) в продължение на поне 3 месеца и оптимизирано дозиране Счита се, че режимът според нивата на 6-тиогуанин има имуномодулаторен огнеупорен UC [13]. Трябва да се обмисли биологична терапия или с анти-TNF агент, или с ведолизумаб (фиг. 3). Клиничната ефикасност на тези съединения е демонстрирана в редица рандомизирани контролирани проучвания, но най-вече липсват сравнителни проучвания, които да ръководят избора на конкретен режим на лечение [67-70]. Ефикасността на инфликсимаб е сравнена с други анти-TNF агенти, използващи мрежова технология за метаанализ и е показала (незначителна) тенденция за по-високи нива на ремисия за инфликсимаб [68, 69]. Резултатите от проучването VARSITY бяха представени наскоро [79]. При пациенти с умерено до тежко UC, 31,3% (н = 120/383) от пациентите, които са получавали IV ведолизумаб, са постигнали основната крайна точка на клиничната ремисия на проучването, определена като общ резултат на Mayo ≤2 без подрезултат> 1, на 52-та седмица, в сравнение с 22,5% (н = 87/386) от лекуваните с подкожен адалимумаб на седмица 52 (стр = 0,0061).

Фиг. 3.

Стероидно-рефрактерен улцерозен колит (UC). CMV, цитомегаловирус; TNF, фактор на туморна некроза; AZA, азатиоприн; 6-MP, 6-меркаптопурин.

Данните за анти-TNF (главно инфликсимаб) и AZA/6-MP комбинирана терапия произлизат от едно проучване, което включва пациенти с UC, които предимно не са били на AZA/6-MP, и от косвени данни от проучването [71, 79, 81]. При пациенти с опит в AZA/6-MP комбинираната терапия може да намали имуногенността (напр. Производството на антитела срещу лекарството, да се увеличи чрез нива) и да повиши ефикасността на лечението, когато се взирате в анти-TNF терапия. Това може да намали риска от първична или вторична загуба или отговор. Налични са само ограничени данни за комбинирана терапия с ведолизумаб и AZA/6-MP. Някои доказателства сочат към по-ниски нива на антитела срещу лекарства при комбинирана терапия, последиците за клиничната ефикасност и безопасност остават неясни [82]. Не се препоръчва комбинирана терапия с тофацитиниб, тъй като крие важен риск от опортюнистични инфекции [74].

В случай на неуспех на анти-TNF, реиндукцията или усилването на дозата могат да бъдат възможни след внимателна оценка, включително терапевтично проследяване на лекарството с измерване на нивата и антителата срещу лекарството. Преминаването към различна анти-TNF терапия е показано при пациенти с положителни антитела срещу лекарства, докато преминаването към ведолизумаб е предпочитаният избор в случай на първична (и вторична) недостатъчност [12-14]. Понастоящем няма данни за анти-TNF терапия след първичен неуспех на ведолизумаб, но терапията с анти-TNF лекарство все още трябва да започне при този клиничен сценарий. Отново, тофацитиниб може да бъде подходяща алтернатива.

Остър тежък UC

Приблизително 20% от пациентите с UC изпитват поне едно тежко обостряне по време на заболяването си. Остър тежък UC се диагностицира съгласно критериите на Truelove и Witts (Таблица 1) [21]. Дефиницията се основава на ≥6 оцветени с кръв изпражнения дневно, с 1 или повече от 4-те допълнителни критерия: хемоглобин 30 mm/h или CRP> 30 mg/L, треска> 37,8 ° C и тахикардия> 90 b/min. Тези пациенти трябва да бъдат приети в болница, за предпочитане такава, която осигурява специализирано хирургично архивиране, в случай че е оправдана колектомия [12-14]. Остър тежък UC носи значителна заболеваемост и смъртност (1%) [83].

Интравенозните кортикостероиди с метилпреднизолон или хидрокортизон остават лечение от първа линия и приблизително 65% ще отговорят [84] (фиг. 4). При отговарящите пациенти изборът на дългосрочно лечение трябва да вземе предвид характеристиките на заболяването и съпътстващите заболявания. Може да включва използването на 5-ASA, но обикновено се състои от имуносупресия с AZA. Като алтернатива могат да се вземат предвид биологични препарати или малки молекули.

Фиг. 4.

Остър тежък улцерозен колит (UC). CRP, С-реактивен протеин; AZA, азатиоприн; 6-MP, 6-меркаптопурин.

Като алтернатива на спасителната терапия с циклоспорин може да се започне инфликсимаб [98-102]. Въпреки това, конвенционалната стандартна схема на дозиране за индукционна терапия може да не е идеална и са предложени по-интензивни дозови стратегии за адекватно намаляване на честотата на колектомия при остър тежък UC [103]. Предполага се, че загубата на чревни протеини с бързо изчистване на инфликсимаб, но също така и висока тежест на TNF, неутрализиране на анти-TNF и намалено проникване в тъканите се дължи на ускорения клирънс на анти-TNF лекарства [104, 105]. Тежестта на заболяването е свързана с по-високи нива на серумен и лигавичен TNF [106]. Ако не настъпи клинично подобрение в рамките на 7–10 дни или настъпи клинично влошаване, трябва да се помисли за операция [107]. Съвременните нива на колектомия при остър тежък UC, лекуван с инфликсимаб, се съобщават между 35 и 50% [94]. При пациенти, отговарящи на инфликсимаб, може да се обмисли комбинирана терапия с AZA в продължение на 6–12 месеца, докато се постигне трайна ремисия. Както инфликсимаб, така и AZA са подходящи за поддържаща терапия. Такролимус може да бъде алтернатива в специализирани центрове [108].

За спасителна терапия могат да се използват както циклоспорин, така и инфликсимаб. Настоящите данни предполагат еднаква ефективност при предотвратяване на краткосрочна и дългосрочна колектомия, със сходни нива на неуспех [86]. Стойността на последователната спасителна терапия след липса на отговор на инфликсимаб или циклоспорин остава противоречива. Въпреки че клиничният отговор с последователна терапия показва проценти на краткосрочен отговор от 62% и колектомия от 28%, интензивната имуносупресия води до сериозни инфекции при 7% и ограничените данни до момента не позволяват клинични насоки [109]. Последователната терапия трябва да се извършва само в специализирани центрове.

Заключение

Грижата за пациенти, страдащи от умерено до тежко UC, остава предизвикателна, въпреки намаляващата заболеваемост и смъртност през последните десетилетия. 5-ASA, тиопурините, анти-TNF и ведолизумаб са добре установени схеми на лечение за индукция и поддържане на ремисия при UC. 5-ASA се счита за стандарт при лечението на леко до умерено UC, в крайна сметка комбинирано орално и ректално. Пациенти с неадекватен отговор на оптимизирана терапия с 5-ASA ще ескалират до будезонид-MMX или перорален преднизон. За да се предизвика ремисия при по-тежко заболяване, IV кортикостероидите остават терапия от първа линия, докато циклоспоринът и инфликсимаб са основата на спасителните терапии при остър тежък UC, който не реагира на IV кортикостероиди. Ранното откриване на тежки пристъпи, повече терапевтични възможности за медицинска терапия, по-добро интензивно лечение и подобрени хирургични техники доведоха до значително намаляване на заболеваемостта и смъртността при остър тежък UC. Един от най-важните фактори остава интердисциплинарната работа в екип между гастроентеролог и опитни колоректални хирурзи по всяко време на клиничния курс, за да се вземе решение за най-доброто време за колектомия, което все още се изисква при 30% от пациентите.

Все още има много отворени въпроси и пропуски в знанията, които трябва да бъдат изяснени чрез бъдещи изследвания. В бъдеще предстоящите възможности за лечение с различни молекулярни пътища и различни начини на действие допълнително ще увеличат нуждата от персонализирана медицина. По-доброто разбиране на патофизиологичните процеси, фармакогеномиката и прогнозните маркери за активността на заболяването ще помогне да се идентифицират субпопулациите на пациентите с UC, които ще се възползват от персонализирани схеми на лечение за отделни лица.