Никол М. Джентил
резидент по вътрешни болести, Училище за висше медицинско образование на Mayo, клиника Mayo, Рочестър, MN
Андрю С. Грийнлунд
b Съветник на жителите и консултант по вътрешни болести в първичната медицинска помощ, клиника Mayo, Рочестър, MN
66-годишна жена, представена за оценка на жълтеница, която присъства в продължение на 6 седмици. Първо тя забеляза, че урината й започва да изглежда по-тъмна и след това изпитва сърбеж под гърдите, който постепенно се разпространява по цялото тяло. Тя потърси оценка в център за спешна помощ и първоначално се смяташе, че има краста. Две седмици по-късно тя забелязва пожълтяване на кожата и започва да има сиви изпражнения. По това време тя имаше лек дискомфорт в корема в горния десен квадрант, гадене и пълнота, свързани с яденето на мазна храна. Тя променя диетата си предимно на въглехидрати и отбелязва разрешаването на стомашно-чревните симптоми.
Пациентът не е имал анамнеза за хепатит B или C, употреба на алкохол, треска, студени тръпки, анорексия, повръщане, миалгии, болни контакти, пътувания извън САЩ или употреба на ацетаминофен. Няма фамилна анамнеза за стомашно-чревни или автоимунни заболявания. Нейната медицинска история се отличава с идиопатичен фокален склерозиращ гломерулонефрит, който е диагностициран с бъбречна биопсия, когато случайно е открита протеинурия. Предписана е терапия с лизиноприл. По същото време тестът за антинуклеарни антитела (ANA) дава слабо положителни резултати. Тя съобщава, че е имала „проблем с черния дроб“ в далечното минало, който е бил свързан с перорално противогъбично лекарство и е продължил 8 до 9 месеца, но не е могла да си спомни повече подробности.
Виталните признаци са били нормални при постъпване. Физикалният преглед разкрива по-възрастна жена, която не е била в остър дистрес, но е имала склерен иктер, кожа, която е дифузно жълтеникава, най-силно изразена на гърдите и гърба и много екскориации на гърба, ръцете и краката. Коремът й беше мек, неразвит и леко нежен до палпация на десния горен квадрант, без отскок или предпазване. Отбелязани са нормалноактивни чревни звуци и осезаема хепатомегалия на 4 до 5 см под крайбрежния ръб. Нямаше спленомегалия.
Предвид тази ограничена история, коя от следните категории диференциални диагнози за жълтеница е най-вероятно при този пациент?
Ракът на панкреаса или злокачественото заболяване на жлъчните пътища може да се прояви с жълтеница, тъй като туморът расте и запушва общия жлъчен канал. Други свързани симптоми са неволно отслабване и конституционални симптоми. Въпреки че тази пациентка не е имала загуба на тегло, като се има предвид нейната възраст и наличие на безболезнена жълтеница, злокачественото заболяване е високо в диференциалната диагноза и е най-вероятната причина. Автоимунните заболявания също могат да доведат до безболезнена жълтеница; обаче, като се има предвид възрастта на пациента, липсата на фамилна анамнеза за автоимунно заболяване и липсата на лабораторни резултати към този момент, автоимунната етиология е по-малко вероятно.
Въпреки че са възможни метаболитни етиологии, включително болест на Уилсън и синдром на Гилбърт, и двете са малко вероятни при жена на тази възраст. В допълнение, болестта на Уилсън може да бъде придружена от пръстени на Kayser-Fleischer, които не са наблюдавани при физически преглед. Синдромът на Gilbert, причинен от намалена активност на ензима UDP-глюкуронил трансфераза, води до неконюгирана хипербилирубинемия.3 Той се проявява като лека безболезнена жълтеница, когато има остър стрес върху тялото.3 Това е малко вероятно при нашия пациент, тъй като тя се е променила в цвета на изпражненията и урината, което съответства на конюгираната билирубинемия.3 Токсини като предозиране с алкохол и ацетаминофен със сигурност могат да доведат до жълтеница; този пациент обаче отрича да използва и двете.
Първоначалните лабораторни изследвания дадоха следните резултати (референтните диапазони се предоставят в скоби): брой на белите кръвни клетки, 5,1 × 10 9/L (3,5-10,5 × 10 9/L); хемоглобин, 11,7 g/dL (12,0-15,5 g/dL); креатинин, 1,5 mg/dL (изходно ниво, 1,8 mg/dL) (0,6-1,1 mg/dL); серумен уреен азот, 30 mg/dL (6-21 mg/dL); международно нормализирано съотношение, 1,1 (0,8-1,2); общ билирубин, 22,2 mg/dL (0,1-1,0 mg/dL); директен билирубин, 14,8 mg/dL (0,0-0,3 mg/dL); аспартат аминотрансфераза (AST),> 700 U/L (8-43 U/L); амилаза, 123 U/L (26-102 U/L); липаза, 59 U/L (10-73 U/L); и алкална фосфатаза, 358 U/L (55-142 U/L). Серологиите при хепатит разкриват следното: IgM антитела срещу хепатит А, отрицателни; ядрен IgM на хепатит В и общо антитяло, отрицателно; повърхностно антитяло срещу хепатит В, положително; повърхностен антиген на хепатит В, отрицателен; и скрининг на антитела срещу хепатит С, отрицателен.
Ултразвуково изследване на корема показа нормален жлъчен мехур с интралуминални отломки. Общият жлъчен канал е леко до умерено разширен, с размери 1,0 cm в максимален луминален диаметър. Констатациите за компютърна томография (КТ) на корема бяха незабележими. Тъй като резултатите от работата не бяха разкрити, решихме да пристъпим към ендоскопска ретроградна холангиопанкреатография (ERCP), за да оценим по-добре общите жлъчни и панкреатични канали, които биха могли да бъдат стентирани, ако има запушване. Констатациите на ERCP обаче бяха незабележими.
Тъй като етиологията на жълтеница остава неизвестна, коя от следните е най-подходящата следваща стъпка в оценката и управлението на състоянието на този пациент?
Биопсия на черния дроб
Биопсия на панкреаса
Магнитно-резонансна холангиопанкреатография (MRCP)
Тестване за автоантитела като антимитохондриални антитела
Изследвания на изпражненията за яйцеклетки и паразити
Понастоящем не се препоръчва биопсия на черния дроб, тъй като той е инвазивен и носи свързани рискове. Тъй като при CT не са отбелязани лезии на панкреаса и не е установена обструкция на ERCP, панкреасният карцином е с ниска диференциална диагноза и следователно панкреасната биопсия би имала нисък добив. В допълнение, биопсията на панкреаса увеличава риска на пациента от усложнения, свързани с процедурата, включително тежък панкреатит. Макар и неинвазивен, MRCP няма да предостави никаква допълнителна информация, тъй като ERCP вече е изпълнен. Наличието на антимитохондриални антитела би било в съответствие с първичната билиарна цироза, която характерно се проявява с сърбеж и жълтеница при жени на средна възраст.4 Следователно, изследването на автоимунните причини за холестатичен хепатит ще бъде оправдано.
Ако има голямо съмнение за структурна лезия, която би се възползвала от интервенция като стентиране, трябва да се направи ERCP. Ендоскопската ретроградна холангиопанкреатография не трябва да се разглежда като диагностичен тест, а по-скоро като терапевтичен инструмент. Ако се желае само холангиография или има малка вероятност за предварително тестване за откриване на структурна лезия, подлежаща на ендоскопско лечение, тогава MRCP или ендоскопска ултрасонография е подходящият диагностичен метод, а не ERCP. Преди да се направят тези тестове, обикновено се предприемат серологични тестове, за да се подпомогне вземането на клинични решения относно полезността на по-нататъшните тестове и процедури.
Редица паразити могат да причинят жлъчна обструкция. Например Clonorchis sinensis, известен още като ориенталски чернодробен метил, заразява хората чрез консумация на заразена сурова риба и причинява симптоми в резултат на запушване на жлъчните пътища от възрастния метил.5 Изследването на изпражнения за яйцеклетки и паразити не би било високо добив при тази пациентка, тъй като тя не е консумирала сурова риба и не е била от ендемичен район.
По-нататъшен лабораторен анализ показа положителен титър на антигладкомускулни антитела (1: 160), положителен резултат от ANA тест (2,9 U) (≤1,0 U), отрицателен титър на антимитохондриални антитела и повишено ниво на IgG (> 2000 mg/dL). Тестването беше положително за IgM антитела срещу вируса на Epstein-Barr и отрицателно за вирусно натоварване на Epstein-Barr.
Въз основа на наличните открития, коя от следните е най-вероятната причина за безболезнената жълтеница на пациента?
Първичен склерозиращ холангит
Херпес симплекс хепатит
Хроничен хепатит, свързан с вируса на Epstein-Barr
Първична билиарна цироза
Диагнозата на автоимунен хепатит се подкрепя от клиничната картина на пациента, хипербилирубинемия, положителен титър на антигладкомускулните антитела, повишена концентрация на ANA и повишено ниво на IgG.6-9 Първичният склерозиращ холангит може да се прояви със сходни клинични симптоми, но по-често мъже с възпалителни заболявания на червата, особено улцерозен колит, и много пациенти имат антинеутрофилни цитоплазмени антитела3; ERCP обаче не разкри доказателства за дуктални промени, които предполагат първичен склерозиращ холангит.3,4 Херпес симплекс хепатит, рядко заболяване, свързано със значителна смъртност при имуносупресирани пациенти, може да се прояви с неспецифични находки, повишени концентрации на трансаминази, ниски нива на билирубин и хиподенситности отбелязано при CT изображения.10,11 Първичната билиарна цироза е автоимунно заболяване, наблюдавано по-често при жените и е свързано с положителен титър на антимитохондриалните антитела. Въпреки че е възможно да се развие жълтеница с първична билиарна цироза, сърбежът обикновено предхожда жълтеница.
След като има високо клинично подозрение за автоимунен хепатит, преди започване на лечението се извършва чернодробна биопсия, за да се получи изходна оценка на чернодробното засягане. Следователно, нашият пациент е подложен на чернодробна биопсия, която е показала степен 3/4 умерен, активен, хроничен хепатит с фиброза 2/4 етап. При представянето нивото на феритин беше значително повишено при 1231 μg/L (11-307 μg/L), което представлява възпалителна реакция; не е имало чернодробен излишък на желязо.
Кое от следните е най-подходящото първоначално лечение за автоимунен хепатит?
При започване на лечението е важно да се оцени тежестта на заболяването на пациента, като се имат предвид целите. При активното заболяване, както се наблюдава при нашия пациент, основната цел е да се постигне ремисия. Инфликсимаб е моноклонално антитяло срещу фактор туморна некроза α, използвано при лечението на много автоимунни състояния; това обаче не е терапия от първа линия за автоимунен хепатит. Кортикостероидите като преднизон обикновено се използват за постигане на ремисия и са първата линия на лечение при дози до 60 mg/d в продължение на 4 седмици, последвани от бавно намаляване 7 Азатиоприн, имуносупресор, който се метаболизира до 6-меркаптопурин, се използва предимно като свързваща терапия за пациенти, които са преместени от кортикостероиди.7 Хидроксизин, антихистамин, може да се използва при симптоматичен контрол на сърбежа, но няма да повлияе на прогресията на заболяването. Трансплантацията на черен дроб трябва да бъде запазена за редки прояви с фулминантна чернодробна недостатъчност, неповлияващи се от терапия, и за краен стадий на чернодробно заболяване. При нашия пациент терапията с преднизон при 60 mg/d даде драматични резултати. При изписване нейното общо ниво на билирубин е 8,7 mg/dL, директният билирубин е 4,8 mg/dL, AST е 275 U/L, а аланин аминотрансферазата (ALT) е 580 U/L. Ваксинирана е и срещу хепатит А.
Кое от следните е най-подходящото дългосрочно лечение за автоимунен хепатит на този пациент?
Поддържайте пациента на дългосрочни кортикостероиди
Кортикостероидите се стесняват и инициират инфликсимаб
Кортикостероидите се стесняват и инициират азатиоприн
Кортикостероидите се изтъняват и инициират такролимус
Терапевтичен плазмен обмен
Лечението на автоимунен хепатит трябва да бъде клинично съобразено с пациента. Дългосрочните кортикостероиди причиняват нежелани неблагоприятни ефекти. В идеалния случай преднизон може да бъде предписан първоначално и след това да бъде прехвърлен на друга терапия. Използването на инфликсимаб за поддържаща терапия изисква по-нататъшно проучване.6 Затъмняването на кортикостероидите и инициирането на азатиоприн е отличен избор, тъй като азатиопринът е стероид-съхраняващ агент и ще спомогне за поддържане на ремисия, докато кортикостероидът се свива, както е направено при този пациент.6 Азатиоприн може да започне с 1 до 2 mg/kg на ден.6 Тиопурин метилтрансфераза е ензим, който метаболизира азатиоприн. Нивото му трябва да се провери преди започване на лечение с азатиоприн поради риск от токсичност на костния мозък.7 Такролимус обикновено се използва при пациенти, при които терапиите от първа линия са се провалили.7 Терапевтичният плазмен обмен включва отстраняване на по-големи молекули като антитела от кръвта в с цел предотвратяване на по-нататъшни щети и обикновено се използва като крайна мярка.12 Нашият пациент е започнал режим на азатиоприн 50 mg дневно преди уволнението в болницата.
Дискусия
Този случай илюстрира важността на стъпките, които клиницистът трябва да предприеме при разработването на диференциална диагноза за безболезнена жълтеница. Нашият пациент се подложи на ERCP, което не беше необходимо за диагностициране на автоимунния хепатит. В ретроспекция, след като CT и ултразвуковото изобразяване не успяха да покажат структурна лезия, трябваше да се извърши тестване на серологии за автоимунни заболявания. Ако диагнозата все още остава под въпрос, тогава можеше да бъде поръчана диагностична MRCP.
Първоначалната оценка на безболезнената жълтеница включва получаване на пълен брой кръвни клетки, измерване на нивата на серумен AST, ALT, общ и директен билирубин, γ-глутамил транспептидаза, алкална фосфатаза и извършване на анализ на урината, за да се реши дали това е холестатичен (обструктивен) процес или не.3 Само конюгираният билирубин може да преминава в урината; следователно при пациент с повишено ниво на общ билирубин, нормална директна концентрация на билирубин и отрицателни резултати при анализ на урината трябва да се изследват причините за неконюгирана хипербилирубинемия като хемолиза.
И обратно, ако нивата на общия билирубин и директния билирубин са повишени, трябва да се обмисли конюгирана хипербилирубинемия.3 Повишаването на концентрациите на γ-глутамил транспептидаза и алкална фосфатаза дава улики за обструктивен процес.3 След подозрение за обструктивен процес трябва да се обмисли неинвазивно изобразяване . Първо трябва да се направи ултрасонография, тъй като тя е по-рентабилна, неинвазивна и най-чувствителната образна техника за откриване на камъни, докато КТ с контрастно вещество е по-добра за откриване на паренхимно заболяване на черния дроб.3 Нито имат достатъчно чувствителност, за да изключат пречи на интрадукталния камък или маса и следователно може да се наложи ERCP или MRCP.3 Ако има ниска вероятност за предварително тестване за откриване на структурна лезия, която може да се подложи на интервенция, тогава трябва да се продължи с MRCP.
При пациенти, които имат лабораторни находки, предполагащи обструктивен процес, но без структурна лезия при образна диагностика, трябва да се има предвид хепатит. Трансаминазите могат да дадат улики за етиологията.3 Нивата на трансаминазите, които са над 1000 U/L, са подозрителни за вирусен хепатит, исхемичен хепатит и индуцирано от токсини увреждане на черния дроб, а нива над 10 000 U/L пораждат подозрение за чернодробна недостатъчност.
Фулминантна чернодробна недостатъчност, която може да е резултат от шок или предозиране с ацетаминофен, се подозира, когато нивото на трансаминазите е по-голямо от 10 000 U/L в комбинация със симптоми, предполагащи синтетична чернодробна недостатъчност като жълтеница и енцефалопатия.3 Други етиологии на острата чернодробна недостатъчност включват хепатит A и B вирусна инфекция и синдром на Reye, който обикновено се свързва с употребата на аспирин при по-млади индивиди. За рискови индивиди трябва да се извърши скрининг на хепатит, както и измерване на серумните нива на феритин и церулоплазмин. Ако етиологията остава неясна, се препоръчва тестване за автоантитела като ANA, антигладкомускулни антитела и антимитохондриални антитела, както е направено при този пациент.3 Ако резултатите от серологията предполагат автоимунно заболяване като автоимунен хепатит, трябва да се направи чернодробна биопсия трябва да се направи, за да се оцени изходното чернодробно участие преди започване на лечението.
По принцип при пациенти с автоимунен хепатит резултатите от теста на чернодробната функция могат да варират в продължение на дълъг период от време; следователно отдалечената история на пациента за „чернодробен проблем“ може да е била първоначалното начало на автоимунния хепатит. Освен това, поради хронифицирането на заболяването, много пациенти ще имат фиброза, очевидна при биопсия.
Бележки под линия
Вижте края на статията за правилни отговори на въпроси.
ПРАВИЛНИ ОТГОВОРИ: 1. b. 2. г. 3. а. 4. б. 5. в