Учени от университета Рокфелер са идентифицирали генетичен механизъм, който според тях може да играе роля в поне 10% от случаите на затлъстяване. Техните проучвания върху мишки, подкрепени от човешки генетични данни, дават нови прозрения в контрола на ниво транскрипция на контролиращия глада хормон лептин и показват, че терапията с лептин може да доведе до загуба на тегло при поне някои хора с лечими форми на разстройството.

гена

„... нашите данни показват, че промените в транскрипционните механизми, които регулират експресията на лептинов ген, водят до намалени нива на лептин и затлъстяване“, съобщават авторите в Nature Medicine. „По този начин тези открития имат пряко отражение върху потенциала на лептина за лечение на подгрупа на затлъстяването.“ Публикуваната статия на екипа е озаглавена „Дисрегулирането на дълго некодираща РНК намалява лептина, което води до лептин-реагираща форма на затлъстяване.“

Лептинът е хормон, който се експресира изключително от мастните клетки (адипоцити) и който участва в контрола на глада и приема на храна. Нивата на лептин обикновено се регулират така, че промените в експресията на лептиновия ген (Lep) са свързани с количествени промени в мастната маса. По същество „количествените промени в концентрацията на лептин водят до промени в приема на храна и телесното тегло“, обясняват авторите.

Лептинът е открит преди 25 години от д-р Джефри М. Фридман, професор Мерилин М. Симпсън в Рокфелер и кореспондент на новия документ в Nature Medicine. Хиляди изследвания са изследвали неговата структура и функция. „Научихме много за лептина“, коментира водещият автор и научен сътрудник д-р Олоф Далнер, „но всъщност не разбрахме основната биология на това, което регулира лептиновия ген.“

Липсата на лептин е свързана с повишено тегло и затлъстяване при хора и при животински модели. При хората редки мутации в лептиновия ген могат да причинят пълен дефицит на лептин и затлъстяване, но такива мутации представляват само няколко десетки случая на затлъстяване, предполагат авторите. Мишките, проектирани да изразяват само ниски нива на лептин, показват повишен прием на храна и телесно тегло, докато човешки пациенти, които имат мутации в едно от двете си копия на лептиновия ген, също показват повишено телесно тегло. Интересното е, че екипът продължи, че „значителна част от пациентите със затлъстяване имат относително ниски нива на циркулиращ лептин.

Причините за ниския лептин обаче не са добре разбрани. „По принцип промените в контрола на транскрипцията на ендогенния лептинов ген могат потенциално да доведат до затлъстяване чрез намаляване на количеството лептин, което се произвежда от мастните клетки“, предполагат изследователите. Те обаче признаха, „... нито един от факторите, които количествено регулират този ген, не е идентифициран и не е установена възможността дефектите в тази система да причинят затлъстяване.“

Разбирането как транскрипционният контрол на лептина може да бъде променен или дисфункционален може да има клинично значение, тъй като пациентите с наднормено тегло с ниски нива на лептин, дължащи се на ненормален контрол на експресията на лептин, все още могат да бъдат чувствителни към хормона и следователно може да реагират на терапията с лептин чрез отслабване.

Работейки със сътрудничещи си учени от САЩ, Швейцария и Дания, екипът на Далнер идентифицира „подобрителни“ последователности на ДНК, които действат за регулиране на производството на лептин в култивирани адипоцити. „Изненадващо открихме, че отделни последователности нагоре и надолу от стартовия сайт на транскрипцията (TSS) могат независимо да предоставят специфичен за мазнините израз“, пишат те. Важно е, че те също така идентифицират дълга некодираща РНК (lncRNA), която се транскрибира още по-нагоре от лептиновия TSS и чийто израз е „силно корелиран с нивата на лептин mRNA при хранени, гладни и затлъстели мишки“. Последващи проучвания идентифицират съответстващ човешки lncOb, който се експресира изключително в човешка мастна тъкан.

След това изследователите използваха технологията CRISPR, за да генерират модел на мишка, в който липсва lncOb. Техните проучвания показват, че нокаутираните животни показват много по-ниски плазмени нива на лептин в сравнение с контролните си съкровищници, а животните с дефицит на lncOb също се натоварват с повече тегло и мастна маса, когато се хранят с диета с високо съдържание на мазнини (HFD), а също и при хранене с нормална, чау диета. Ниските плазмени нива на лептин корелират с ниските нива на иРНК на лептин, „в съответствие с мутацията, причиняваща транскрипционна дисрегулация на лептиновия ген“, коментират те. Интересното е, че прилагането на лептинови инфузии на мишки с дефицит на lncOb, индуцирани от диета (DIO), води до отслабване на животните. „Констатацията, че тези животни все още реагират на лептин, е в съответствие с предишни проучвания, показващи, че физиологичното повишаване на нивата на лептин води до загуба на тегло и че лептинът все още е необходим за хомеостатичен контрол на телесното тегло, дори при DIO мишки.“

Интересното е, че последващите анализи на екипа на скорошно проучване за асоцииране на човешкия геном (GWAS), данни на UK Biobank и допълнителни човешки кохорти, насочени към генетични вариации в човешкия локус lncOb, които са свързани с по-висок индекс на телесна маса, процент на телесни мазнини, маса без мазнини и повишения риск от екстремно затлъстяване при 46 000 индивида, които са идентифицирали генетичен локус, свързан с нивата на циркулиращ лептин, които се припокриват с идентифицирания от тях lncOb регион на човека.

„Най-поразителната беше връзката с размера на 10-годишна възраст“, ​​коментират те. Лицата с най-намаляващата лептин вариация на lncOb често се съобщават за „по-пълни от средното“ на възраст 10 години. По-нататъшни анализи предполагат, че асоциацията е повече от просто случайна. „Като цяло тези данни показват, че нивата на лептин спрямо ИТМ са по-ниски при индивиди с намаляващ лептина алел, в сравнение с носителите на повишаващия лептин алел“, съобщават изследователите. „Тези данни за хора са в съответствие с наблюденията за ефекта на lncOb нокаут при мишки.“

Новите резултати предоставят сериозни доказателства, че lncOb и лептиновият ген са свързани, въпреки че точното взаимодействие все още не е ясно. „Когато изследвахме lncRNA, разбрахме, че тя е напълно регулирана с лептин“, заяви Далнер. „Изразява се там, където се изразява лептин. Когато лептинът намалява, lncRNA намалява и обратно. Това беше наистина ключовият момент, когато видях това и си помислих: „Нещо наистина се случва тук.“

„По този начин затлъстяването, свързано с ниски нива на лептин, изглежда представлява фундаментално обособена подгрупа и нашите резултати допълнително предполагат, че пациентите със затлъстяване и ниски нива на лептин могат по подобен начин да показват загуба на тегло след лечение с лептин“, заключи екипът. „Това проучване по този начин предоставя първите експериментални доказателства, че както при диабета, патогенезата при затлъстяването може да се различава и може да бъде причинена или от лептинова резистентност, или от намалена експресия на лептин. В допълнение, резултатите показват, че дори индивиди с повишени нива на лептин могат да реагират на лечение с лептин, стига нивата им да са неадекватно ниски за тяхната мастна маса (какъвто беше случаят с lncOb-нокаут мишки).

Далнър е прекарал близо девет години в работата по проекта и твърди, че хетерогенността на затлъстелата популация - фактът, че различните хора са затлъстели по различни причини - е най-интересното наблюдение, което може да се получи от изследването. „Важната част за мен е, че се заехме да изследваме лептиновия ген при мишки и в крайна сметка стигнахме до заключението, че различни механизми могат да причинят затлъстяване при хората“, каза той.

Повечето затлъстели хора стават резистентни към лептина, тъй като имат много мазнини. Мастните клетки произвеждат големи количества лептин и с натрупването на хормона изглежда мозъкът спира да реагира на него. В докладваните проучвания върху животни контролните DIO мишки също не отслабват, когато им се дават инфузии с лептин. „. констатацията, че DIO мишките, които нямат lncOb, реагират на лептин, докато контролните DIO мишки не, дава ясни доказателства, че затлъстяването при контролните мишки е свързано с лептинова резистентност“, пишат авторите.

„Но има голяма част от хората, които са с наднормено тегло и все още имат относително ниско съдържание на лептин“, отбелязва още Далнър. „Сега смятаме, че много от тях може да имат тези или подобни генни варианти, които влияят върху експресията на лептиновия ген. Това им дава по-малко лептин от най-ранна възраст, което ги прави малко по-гладни от всички останали. " Има данни от ранните клинични проучвания, че тези хора остават чувствителни към лептин и губят тегло, когато се лекуват с хормона. Досега обаче основните механизми не бяха разбрани.