Джовани Де Пергола

Катедра по биомедицински науки и човешка онкология, Секция по вътрешни болести и онкология, Университет в Бари “Алдо Моро”, Медицинско училище, Поликлинико, Пиаца Джулио Чезаре 11, 70124 Бари, Италия

затлъстяването

Франко Силвестрис

Катедра по биомедицински науки и човешка онкология, Секция по вътрешни болести и онкология, Университет в Бари “Алдо Моро”, Медицинско училище, Поликлинико, Пиаца Джулио Чезаре 11, 70124 Бари, Италия

Резюме

1. Въведение

Затлъстяването е сериозен проблем, който повишава риска от няколко хронични заболявания, включително развитие на рак [1–3]. Настоящите препоръки от Целите за обществено здраве на Световния фонд за изследване на рака (WCRF) предполагат, че средният ИТМ за възрастни трябва да се поддържа между 21 и 23 kg/m 2, в зависимост от нормалния диапазон за различните популации [4].

2. Затлъстяване и риск от рак

2.1. Епидемиология и общи фактори

Изчислено е, че около 20% от всички видове рак са причинени от наднормено тегло [5], а проучването Million Women, най-голямото изследване от този тип върху жени, показва, че приблизително половината може да се отдаде на затлъстяването при жени в менопауза [6] ]. Има много проспективни епидемиологични проучвания, които показват пряка връзка между наднорменото тегло и рака, въпреки че самото затлъстяване очевидно не повишава риска от рак във всички тъкани със същото количество [1–7].

Неотдавнашен систематичен преглед и метаанализ на проспективни обсервационни проучвания [3], с 282 000 случая на инцидент с рак и последващи действия над 133 милиона човеко-години, показа, че затлъстяването и раковите връзки са специфични за пола в широк диапазон от злокачествени заболявания и това остава предимно вярно за различните географски популации. Въпреки това, рискът от рак при затлъстяване е различен между етническите групи [3], тъй като афро-американците изглеждат доста податливи на рак, за разлика от латиноамериканците, които изглежда са относително защитени, докато връзката на повишения ИТМ с рака на гърдата е особено силна в Азиатско-Тихоокеанския регион популации [3].

Докладите на Международната агенция за изследване на рака (IARC) [7] и Световният фонд за изследване на рака (WRCF) [4] показват, че често срещаните видове рак при затлъстели хора са предимно ендометриален, аденокарцином на хранопровода, колоректална, постменопаузална гърда, простата и бъбреци. По-рядко срещани злокачествени заболявания, свързани със затлъстяването, са злокачествен меланом, рак на щитовидната жлеза [8] и левкемия, неходжкинов лимфом и множествен миелом [9].

2.2. Връзка с разпределението на телесните мазнини

В допълнение към ИТМ, понастоящем се изследват и други антропометрични измервания, като съотношението между талията и ханша (WHR) или обиколката на талията (WC), като индикатори за затлъстяване и риск от рак. Доказано е, че раковите заболявания, които са свързани по-скоро с коремното затлъстяване, отколкото с ИТМ, включват предимно дебелото черво, пременопаузалната гърда, ендометриума и аденокарцинома на хранопровода, заедно с тумори на панкреаса [18–23]. Неотдавнашно надлъжно проучване (медиана от 5,0 години), проведено при участници от Framingham Heart Study, показа, че висцералното затлъстяване, измерено чрез използване на мултидетекторна компютърна томография, е свързано с рак след корекция за клинични рискови фактори и генерализирано затлъстяване [24]. Що се отнася до смъртността, едно надлъжно проучване при жени в САЩ показа, че WC и WHR са силно и положително свързани със смъртността от рак, независимо от ИТМ [25].

2.3. Ефект от промяната на теглото

Канадско проучване на случая-контрол е установило, че тези мъже, чието тегло се е увеличило с повече от 21 кг след достигане на зряла възраст, са имали риск от рак на дебелото черво с 60% по-висок от тези с увеличение на теглото с 1-5 кг, а асоциацията е била още по-силна след изключване тези пациенти с ректални тумори [26]. Изглежда е доказано, че ракът на ендометриума е пряко свързан с наддаването на тегло по време на зряла възраст сред японските жени [27]. Освен това, индуцираната от диетата загуба на тегло намалява колоректалното възпаление и свързаните с рака генни пътища при затлъстели индивиди [28].

3. Затлъстяване и смъртност от рак

Американското общество за борба с рака предостави данни, които предполагат, че наднорменото тегло и затлъстяването са свързани със смъртността от рак на черния дроб и панкреаса, както и миелом и неходжкинов лимфом [1].

4. ИТМ-Ракови асоциации и хистологични подтипове

Няколко данни предполагат, че връзката BMI-рак е типична за редица хистологични подтипове в рамките на специфичен за даден сайт рак. Тези примери включват следното.

Мета-анализ на доза-отговор (9 кохорти: 22 проучвания с контрол на случая) показа, че връзката BMI-рак на гърдата е по-силна за положителни естрогенни рецептори/положителни прогестеронови рецептори (ER + PR +) (33% увеличение на 5 kg/m 2 нарастване за рак на гърдата в постменопауза), докато не е имало значими асоциации на BMI-рак за ER-PR- и ER + PR-тумори.

Подробно патологично изследване на шведска популационна проспективна кохорта (9 685 жени в постменопауза, които не използват хормонална терапия) показа, че най-високите квартили на ИТМ са свързани с тумори на дуктален тип, степен II, нисък индекс Ki67, HER2 негативност, експресия на ниско-циклинов D1, ERa и PR имунни позитиви, но не и ERb тумори.

При рак на ендометриума затлъстяването е предимно рисков фактор за ендометриоидни тумори тип I (представляващи 70% от рака на ендометриума), а не тип II.

ИТМ асоциациите са по-силни за папиларния подтип на щитовидната жлеза.

Съществуват положителни връзки между ИТМ и сърдечни аденокарциноми на стомаха, но не и некардия стомашни злокачествени заболявания.

Биологичните механизми, отговорни за по-силната връзка на ИТМ с някои подтипове на рака, не са известни, но тази информация може да има значение при определяне на риска на пациента и последващите препоръки.

5. Биологични механизми, свързващи коремното затлъстяване с чувствителността към рак

При затлъстелите механизмите, които могат да насърчат или насърчат появата или прогресията на рака, обикновено се класифицират като два вида. Те могат да бъдат универсални и директни по своята същност, тъй като се прилагат за всички или по-голямата част от туморите, тъй като са свързани с хормоналните и/или метаболитни аномалии, преобладаващи при затлъстяването. Алтернативно, те могат да бъдат специфични за дадено място, при които състоянията могат да насърчат определен тумор в определено място, тъй като те са свързани с последващите ефекти от затлъстяването, което води до усложнения в определени тъкани или органи. Съществува например повишен риск от рак на жлъчния мехур, когато са налице камъни в жлъчката и на аденокарцином на хранопровода като предполагаем ефект от влошен гастроезофагеален рефлукс. Също така ракът на черния дроб може да бъде следствие от неалкохолен стеатохепатит [32]. Разбира се, различните синтези на механизми могат да действат по различен начин при различните хора.

5.1. Диета

5.2. Физическа дейност

За профилактика на появата на хронични заболявания, включително рак, насоките предлагат упражнения като част от ежедневието, бърза разходка или ходене пеша до работа вместо шофиране и/или практикуване на повече физическа активност у дома, като използване на стълби или градинарство [39]. Има няколко проучвания, които показват, че физическите упражнения могат да намалят риска от рак на гърдата и че има ползи, както физически, така и психически за пациентите с рак [39]. Той също така е свързан с намаляване на риска от развитие на рак на дебелото черво и гърдата и вероятно с по-нисък риск от рак на ендометриума [39].

По отношение на възможните механизми, отговорни за профилактиката на рака, редовната физическа активност помага да се поддържа здравословно телесно тегло, регулира половите хормони, инсулин и простагландини и има различни благоприятни ефекти върху имунната система [40]. Конкретната доза упражнения, необходима за оптимизиране на първичната превенция на рака, предстои да бъде изяснена.

5.3. Инсулинова резистентност

По отношение на увеличената туморна инвазия, биохимичните и функционални анализи показват, че индуцираното от лиганд активиране на IGF-IR киназата води до загуба на епителна цялост, като в същото време насърчава клетъчната миграция [53]. В допълнение към специфичните рецептори IR и IGF-IR, съекспресирани в същата клетка, трети рецептор, хибридна форма (IR-IGF-IR) между IR и IGF-IR, може да медиира ефектите както на инсулина, така и на IGF-I в резултат на тяхната висока хомология [46]. Интересното е, че свръхекспресията както на IR, така и на IGF-IR в различни ракови тъкани води до хетеродимеризация и образуването на този хибриден рецептор в количества, които дори надвишават съдържанието на IGF-IR, особено в злокачествени тъкани на гърдата и щитовидната жлеза [51]. Хибридният рецептор в злокачествени тъкани включва предимно IGF-IR и IR изоформа А, която има по-висок афинитет към свързване на IGF-I от инсулина и стимулира клетъчната пролиферация.

5.4. IGF и IGF свързващи протеини (и тяхната взаимовръзка с инсулин и инсулинова резистентност)

5.5. Полови хормони

EPIC и други епидемиологични проучвания показват, че повишените плазмени нива на андрогени са свързани с по-висок риск от рак на гърдата при жени както преди, така и след менопауза, поради което се предполага, че андрогените също могат да се разглеждат като връзки между затлъстяването и рака на гърдата [60– 62]. Повишените плазмени нива на андростендион и тестостерон също могат да корелират с риска от рак на ендометриума както при жени преди, така и след менопауза [65].

5.6. Производство на мастна тъкан и адипокин

В мастната тъкан протичат много метаболитни и ендокринни дейности. При затлъстяване се наблюдава свръхсекреция на вредни провъзпалителни молекули като интерлевкин-6 (IL-6), фактор на туморна некроза-α (TNF-α), лептин, резистин, ретинол свързващ протеин-4, инхибитор на плазминогенов активатор-1 (PAI-1 ), чернодробен растежен фактор (HGF) и т.н. и хипосекреция на полезни адипокини като адипонектин и висфатин [68]. Тези адипокини могат да се секретират както от адипоцити, така и от стромално-съдови клетки и повечето от тези вещества всъщност са от макрофаги и други имунни клетки (Т-клетки и др.), Които инфилтрират мастните тъкани при пациенти със затлъстяване [69]. Интересното е, че макрофагите на човешката мастна тъкан приличат на свързани с човешки тумор макрофаги и увеличават експресията на FAS в раковите клетки, като по този начин играят критична роля за оцеляването на раковите клетки [70].

Блокирането на комуникацията между рак и стромални клетки може да бъде стратегия за насочване към терапията на рака на гърдата и, интересното е, че е показано, че лептинът движи прогресията на тумора чрез двупосочна кръстосана връзка между раковите клетки на гърдата и свързаните с рака фибробласти [77].

5.7. Хронично възпаление и ядрен фактор-kB система

5.8. Свързване между туморни клетки и околните адипоцити и мигриращи мастни стромални клетки

5.9. Фактори на мастната тъкан и съдовия растеж

Не само пациентите със затлъстяване с различни видове рак имат по-лоша прогноза, но също така имат повишен риск от метастатично заболяване и по-кратък период на ремисия след лечението, може би защото ангиогенезата може да се изостри при затлъстяване [104]. В ангиогенезата съществува равновесие между ангиогенните фактори, които стимулират пролиферацията и миграцията на ендотелните клетки, и антиангиогенните фактори, които инхибират тези дейности. Ендотелните клетки изобилстват от мастна тъкан и те секретират ангиогенни фактори, като VEGF и HGF, които имат автокринно/паракринно действие и ендокринни ефекти другаде. Антиангиогенните фактори като ангиостатин, ендостатин и адипонектин също се изразяват в мастната тъкан [82]. Променен баланс между съдови растежни фактори и инхибитори е типичен за затлъстяването, с разширяване на капилярното легло в регионалните мастни депа [105], като по този начин може да допринесе за повишения риск от метастатично заболяване при затлъстели пациенти с рак.

5.10. Хипоксия, предизвикана от затлъстяване

Нивата на кислород в WAT на затлъстелите мишки са значително по-ниски от тези на постните мишки [106], а хипоксията на мастната тъкан може да допринесе за риска от рак. По-специално, транскрипционният фактор HIF-1α е корелиран с повишено метастатично разпространение и лоша прогноза [107]. Изследвания от Bedogni et al. преди това са демонстрирали значението на лека хипоксия на кожата за трансформацията на меланоцитите и развитието на меланом [108].

5.11. Оксидативен стрес

Антиоксидантните дейности могат да бъдат намалени независимо от затлъстяването, като по този начин се увеличава системният оксидативен стрес, отчасти чрез възпалителния процес и отчасти независимо от други механизми [109]. Повишеното окислително увреждане на ДНК може да увеличи риска от рак.

5.12. Споделена генетична чувствителност

Генетичното предразположение към затлъстяване може да предразположи към развитието на някои тумори и вече е възможно да се идентифицират в асоциираните региони вероятни взаимно кандидат-гени за рак и затлъстяване, независимо от диабета. Наскоро проучване в Шотландия [110] съобщава, че варианти на общ единичен нуклеотиден полиморфизъм около гена на меланокортин 4 рецептора (MC4R) са свързани както със затлъстяването, така и с колоректалния рак.

5.13. Ендокринни разрушители

Излагането на ендокринни разрушители като стрес и хранителни замърсители, които имат ефект върху редовната активност на естрогени, андрогени и инсулин, може също да повлияе на едновременното развитие на затлъстяване и рак [111].

5.14. Енергийна хомеостаза и рак

В съчетание с инсулиновата сигнализация се предполага, че пътищата за чувствителност на хранителни вещества играят роля в канцерогенезата. Понастоящем няколко проучвания изследват цели като AMP-активирана протеин киназа (AMPK), мишена на рапамицин (mTOR) на бозайници, синтаза на мастни киселини, деацетилаза SIRT1 (сиртуин 1) и епигенетични модулатори [1].

5.15. Затлъстяване, имунна функция и риск от рак

Промените в имунната система могат да бъдат важни при по-високата честота на рак при затлъстели пациенти, тъй като затлъстяването е свързано с намалена имунокомпетентност при хората. Moulin et al. наскоро показаха, че тежко затлъстелите пациенти имат значително по-ниска цитотоксична активност на естествените убийци (NK) в сравнение с нормалните индивиди, съпоставени по възраст и пол, с по-ниска защита срещу нашественици като предракови и ракови клетки [112]. Интересното е, че загубата на тегло (26% по-малко от първоначалното тегло) е отговорна за увеличаване на NK цитотоксичната активност след 6 месеца след операция на стомашен байпас [112]. Lynch et al. наскоро показаха, че честотата на клетъчните инвариантни NKT (iNKT) са по-ниски при пациенти с тежко затлъстяване в сравнение със слаби здрави индивиди, което предполага нова роля на оментата в имунната регулация и туморния имунитет [113].

Следващият списък показва възможните фактори, свързани с развитието на рак при затлъстяване.

  • индекс на телесна маса (ИТМ) [3],
  • увеличаване на теглото [26, 27],
  • висцерална мастна тъкан [18–23].

  • хиперкалорична диета [33, 100],
  • висок прием на животински мазнини, транс-мастни киселини и рафинирани въглехидрати и нисък прием на фибри, зеленчуци, плодове, пълнозърнести въглехидрати и 25-хидроксивитамин D (25 (OH) D) [34, 37, 38],
  • заседнал начин на живот [39, 40].

  • хиперинсулинемия и инсулинова резистентност [35, 41–45, 51, 52],
  • IGF-I, IGF-II и IGF свързващи протеини [35],
  • полови хормони и глобулин, свързващ половите хормони [60–67],
  • хронично възпаление на цялото тяло с ниска степен [96–100],
  • възпаление на мастната тъкан [70],
  • производство на адипокин в мастната тъкан (лептин, адипонектин, резистин, PAI-1, свързани с растежа онкогени и др.) [71–78, 80–91, 94, 95],
  • съдови фактори на растежа на мастната тъкан [82, 104],
  • споделена генетична податливост [110],
  • оксидативен стрес [109],
  • ендокринни разрушители [111],
  • имунна функция (NK клетки и инвариантни NKT клетки) [112, 113].

6. Заключения

Затлъстяването е отговорно за приблизително 20% от всички злокачествени заболявания, въпреки че влиянието му зависи от пола и мястото. Връзката между затлъстяването и по-високия риск от рак се дължи главно на антропометрични параметри и фактори на начина на живот, които активират различни биологични механизми. Антропометричните параметри са ИТМ, увеличаване на теглото и количеството телесни мазнини, особено висцерални мазнини. Факторите на начина на живот включват заседнали навици и хранителни параметри, като хиперкалорична и/или нискокачествена диета. Най-важните биологични механизми, медииращи неблагоприятното влияние на горепосочените фактори, са хиперинсулинемия и инсулинова резистентност, активността на IGF и IGF свързващи протеини, полови хормони и SHBG, общо възпаление на мастната тъкан и нискостепенно възпаление, промени в производството на мастна тъкан на адипокини и съдови растежни фактори, оксидативен стрес, ендокринни разрушители и промени в имунната функция. Все още нямаме ясна научна демонстрация, че избягването на увеличаване или намаляване на телесното тегло значително намалява риска от рак; обаче данните от хирургичното лечение на пациенти със затлъстяване с ИТМ по-висок от 40,0 водят в тази посока.