Резюме

  • допамин
  • затлъстяване
  • опиоиди
  • позитронно-емисионна томография
  • рецептори
  • награда

Въведение

Затлъстяването е голямо предизвикателство за човешкото здраве в световен мащаб, защото е свързано със сериозни медицински състояния като диабет тип 2, коронарна болест на сърцето и инсулт. Възнаграждението за храна се управлява от функционално различни неврохимични механизми, насърчаващи стимулираща мотивация („искане“) и хедонично въздействие („харесване“), когато се консумира храна (Berridge, 2009). Натрупващите се данни показват, че затлъстяването е свързано с променена неврохимия на схемата за възнаграждение на мозъка, което прави затлъстелите индивиди склонни към преяждане (Berridge et al., 2010; Kenny, 2011; Volkow et al., 2013). Допаминовата система поддържа стимулационна мотивация, а дисфункциите на допаминергичната система за възнаграждение са свързани с пристрастяващи разстройства. В стриатума зависимостта от алкохол и наркотици е свързана с по-ниска наличност на допамин D2 рецептор (D2R) (Volkow et al., 1996, 2001; Martinez et al., 2012). Затлъстелите животни с нездравословни хранителни навици също показват намаляване на D2R (Johnson and Kenny, 2010). Въпреки това, проучвания при хора със затлъстяване са дали противоречиви резултати, като някои са открили по-ниска наличност на стриатален D2R (Wang et al., 2001; Volkow et al., 2008; de Weijer et al., 2011), а други непроменена наличност на стриатален D2R ( Haltia et al., 2007, 2008; Steele et al., 2010).

свързано

Докато допаминергичната система е замесена в желанието за ядене, ендогенната опиоидна система участва както в стимулиращата мотивация, така и в хедоничните функции, създавайки също приятни усещания, когато се консумират вкусни храни (Berridge et al., 2010). Μ-опиоидните рецептори (MORs) функционират като част от сложната опиоидна система и медиират ефектите на ендогенните опиоиди, като β-ендорфини и ендоморфини, и различни екзогенни опиоидни агонисти (Henriksen и Willoch, 2008). Алкохолната зависимост е свързана с повишена наличност на MOR в вентралния стриатум, вероятно поради повишаване на регулацията на MOR или намаляване на ендогенните опиоиди (Heinz et al., 2005; Weerts et al., 2011). Нещо повече, зависимостта от кокаин е свързана с повишена наличност на MOR в по-обширни невронни области, като преден цингулат и фронтална кора (Gorelick et al., 2005). Въпреки това, дългосрочната употреба на опиати е свързана с понижаване на регулацията на MOR (Koch и Höllt, 2008; Whistler, 2012).

Проучванията върху животни показват, че ендогенната опиоидна система има важна роля в контрола на апетита. MOR агонистите увеличават, а опиоидните антагонисти намаляват приема на храна и хедоничните удоволствия, причинени от вкусни храни (Gosnell и Levine, 2009; Peciña и Smith, 2010). Опиоидните антагонисти също предотвратяват търсенето на храна и преяждането (Giuliano et al., 2012; Cambridge et al., 2013). Освен това, стимулирането на MOR в черупката на nucleus accumbens увеличава реакциите на удоволствие за храните и може също да предизвика хранително поведение (Peciña and Berridge, 2005). Генът на μ-опиоидния рецептор OPRM1 също модулира приема на мазнини и вероятно риска от напълняване при хора (Haghighi et al., 2014). Съответно, промените в MOR, а не в наличността на D2R, могат да поддържат прекомерно усвояване на енергия поради променената хедонична обработка на храната. Тук определихме връзката между затлъстяването и наличието на D2R и MOR, използвайки позитронно-емисионна томография (PET) в дизайн на напречно сечение. Ние предположихме, че затлъстяването ще бъде свързано с опиоидни и евентуално допаминови невротрансмитерни системи, което се отразява в намалените наличности на D2R и MOR.

Материали и методи

Изследването е проведено в съответствие с Декларацията от Хелзинки и одобрено от Етичния комитет на болничния район на Югозападна Финландия (SleevePET2, NCT01373892, http://www.clinicaltrials.gov). Всички участници подписаха одобрени от етичната комисия формуляри за информирано съгласие преди сканиране.

Субекти.

Характеристика на участниците

Придобиване на изображения и количествено определяне на наличността на рецепторите.

И двата радиолиганда имат висока радиохимична чистота (> 99%). Преди сканиране, катетър беше поставен в лявата предсърбична вена на субекта за прилагане на проследяващо средство. Главата беше привързана към масата на скенера, за да се предотврати движението на главата. Субектите гладуват 2 часа преди сканиране. Извършено е сканиране с компютърна томография (КТ), което служи като карта за затихване и еталонен анатомичен образ на мозъка. По време на сканирането се наблюдава клиничното благосъстояние на субектите.

Инжектирахме 251 ± 24 MBq [11 C] раклоприд и 251 ± 10 MBq [11 C] карфентанил в отделни сканирания в отделни дни. След инжектиране радиоактивността в мозъка се измерва с GE Healthcare Discovery 690 PET/CT скенер за 51 минути, като се използват 13 времеви рамки. ЯМР се извършва с Philips Gyroscan Intera 1.5 T CV Nova Dual скенер, за да се изключат структурни аномалии и да се предоставят анатомични референтни изображения за PET сканирането. Анатомични изображения с висока разделителна способност (размер 1 mm 3 воксела) са получени с помощта на претеглена T1 последователност (TR, 25 ms; TE, 4,6 ms; ъгъл на обръщане, 30 °; време на сканиране, 376 s).

Всички стъпки за подравняване и корегиране бяха извършени с помощта на софтуера SPM8 (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/), работещ на Matlab R2012a (MathWorks). За да се коригира движението на главата, динамичните PET изображения първо бяха подравнени кадър към кадър. Отделните Т1-претеглени MR изображения бяха регистрирани в основата на сумиращите изображения, изчислени от пренаредените кадри. Областите на интерес (ROI) за референтни региони са изчертани ръчно върху MR изображения, използвайки софтуера PMOD версия 3.4 (PMOD Technologies). Тилната кора е използвана като референтна област за [11 С] карфентанил и малкия мозък за [11 С] раклоприд. Наличността на рецептори се изразява чрез BPND, което е съотношението на специфично към незаместващо свързване в мозъка. BPND се изчислява, като се използва методът на основната функция за всеки воксел, като се използва опростеният референтен тъканен модел с референтни криви на времевата активност на тъканите като входни данни (Gunn et al., 1997). Тази мярка за резултат не е объркана от разликите в периферното разпределение или метаболизма на радиопроследяващия.

Резултати

Анализът с пълен обем разкрива, че пациентите със затлъстяване със затлъстяване имат значително по-ниски стойности на [11 C] карфентанил BPND (p 11 C] раклоприд BPND във всеки мозъчен регион. Освен това няма региони с по-високи [11 C] карфентанил или [11 C] стойности на раклоприд BPND при лица със затлъстяване спрямо хора с нормално тегло. Тези ефекти се потвърждават в анализа на ROI. За [11 C] карфентанил, ANOVA разкрива, че стойностите на BPND са по-ниски при затлъстели лица в сравнение с слаби (F (1,25) = 6.17 p = 0,02, η p 2 = 0,20) и се различава между ROI (F (1,25) = 400,42, pp 2 = 0,89), но не се наблюдава взаимодействие между субектната група и ROI (F = 2,16, p> 0,05). За [11 C] раклоприд имаше основен ефект на ROI (F (1,25) = 246,92, pp 2 = 0,92), но нямаше нито разлика между групите (F = 1,04, p> 0,05), нито взаимодействие между група и ROI (F = 0,52, p> 0,05).

Средни изображения на [11 C] карфентанил и [11 C] раклоприд, показващи намалена наличност на MOR, но непроменена наличност на D2R сред пациенти със затлъстяване.

Средно [11 C] карфентанил и [11 C] раклоприд BPND в региони от интерес. Забележка: Данните за MOR показват основен ефект на група (затлъстяване 11 C] карфентанил BPND във вентрален стриатум, дорзална опашка, путамен, инсула, амигдала, таламус, както и орбитофронтална кора (rs ≤ −0,42; p 11 C] раклоприд BPND бяха наблюдава се във всеки регион.

Скатер, илюстриращ връзката между ИТМ и BPND в вентрален стриатум, гръбна опашка и путамен.

За да изключим възможния ефект на тютюнопушенето върху наличието на рецептори, ние анализирахме повторно данните, с изключение на пушачите. Този анализ дава резултати за MOR и D2R, които са подобни на тези за цялата популация на извадката, потвърждавайки, че намаленият MOR при затлъстели лица не се дължи на пушенето. Също така сравнихме стойностите на BPND между затлъстелите пушачи и затлъстелите непушачи и не открихме значителни разлики.

Въпреки че затлъстяването не е свързано с наличието на D2R само по себе си, по-нататък попитахме дали наличностите на MOR и D2R ще имат общ принос за ИТМ на индивида. За тази цел направихме регресионен анализ, където прогнозирахме ИТМ с регионална наличност на MOR и D2R, като провеждахме отделен модел на регресия за всяка стриатална възвръщаемост на инвестициите. За всички тествани ROI, MOR (p 0,05) прогнозира ИТМ на индивида.

Пациенти със затлъстяване със значително по-високи резултати по скалите, измерващи патологичното хранене (DEBQ сдържано и емоционално хранене) и пристрастяването към храна (YFAS; Таблица 2). Те също така отбелязват значително по-ниски стойности в BIS скалата, измерваща поведенческото инхибиране, но групите не се различават една от друга по депресия (BDI-II), тревожност на чертите (STAI), поведенческа активация (BAS) или желание за храна (FCQ). Резултатите от STAI бяха отрицателно свързани с наличието на MOR в предната цингуларна кора, средната цингуларна кора и задната цингуларна кора (r ≤ −0,38, p Вижте тази таблица:

  • Преглед на линия
  • Преглед на изскачащия прозорец

И накрая, мета-анализът (фиг. 5) потвърждава, че макар общият размер на ефекта за ИТМ върху наличността на D2R да е положителен (r = 0,14), неговият 95% CI се припокрива с нула (-0,11 до 0,40), което предполага, че има не е имало ефект от ИТМ върху наличността на D2R. Въпреки това, модераторен анализ, използващ тест на тип Wald за моделни коефициенти, разкри, че размерът на ефекта има квадратична връзка между ИТМ на изследваните пациенти (QM (1) = 4.3439, p = 0.04), което предполага, че само екстремното затлъстяване може да доведе до понижено Наличност на D2R (p> 0,05).

Анализ на случайни ефекти за ефектите от затлъстяването върху наличността на D2R при изследвания с PET с използване на [11 С] раклоприд. RE, случайни ефекти.

Дискусия

Наличността на церебрален MOR е намалена при пациенти със затлъстяване в мозъчните региони, замесени в обработката на възнагражденията, включително вентрален стриатум, орбитофронтална кора, амигдала, путамен, инсула и преден цингулат, докато наличността на D2R остава непроменена. Променената наличност на MOR също е била паралелна с промени в храненето, задвижвано от афекти, както се посочва от повишената самоотчитана пристрастеност към храната и сдържаното хранително поведение. Критично важно е, че пристрастяването към храна и ограничените резултати при хранене също са свързани с наличието на MOR, което предполага, че намалената наличност на MOR е пряко свързана с тенденцията към компулсивно хранене, независимо от вътрешното състояние на глад или ситост.

Предишна работа установи, че опиоидната система участва в патофизиологията на пристрастяващите разстройства, като причинява променени усещания за удоволствие, но също така участва в хедонична и мотивационна обработка на храната (Peciña и Smith, 2010). Блокирането на опиоидните рецептори с опиоидни антагонисти намалява, докато стимулацията с агонисти се увеличава, приемът на храна както при гризачи, така и при хора (Glass et al., 1999; Yeomans and Gray, 2002; Giuliano et al., 2012; Ziauddeen et al., 2013) . Обратните MOR агонисти също намаляват хедоничните свойства на храната и храненето при хората (Nathan et al., 2012), а затлъстелите хора с BEDs показват намален отговор на снимки на висококалорична храна в fMRI, когато използват MOR антагонист, което предполага силен връзка с променено функциониране на MOR и свързано с храната поведение (Cambridge et al., 2013). Опиоидните пептиди и рецептори са експресирани обилно във веригата за подсилване и възнаграждение на човешкия мозък (Le Merrer et al., 2009), а в настоящото проучване затлъстяването е свързано с подчертано понижаване на MOR в тази система. Съответно промененото функциониране на MOR би могло да лежи в основата на затлъстяването и да поддържа патологично хранително поведение поради променената хедонична обработка на вкусни храни.

Предложено е затлъстяването да споделя невронната патофизиология с пристрастяващи разстройства (Volkow and Wise, 2005); нашите открития обаче оспорват тази концепция като прекалено опростена. Въпреки че наблюдаваното понижено регулиране на системата MOR при затлъстяване е в пълно съответствие с това, наблюдавано при пристрастявания към опиати, нашите резултати са в контраст с констатациите от предишни изследвания на човешки PET, измерващи MOR и D2R системите при пациенти с други пристрастяващи разстройства. Например, пристрастяването към кокаин е свързано с повишена, а не с намалена наличност на MOR във фронтални, странични времеви и предни цингуларни кортикали, а повишените нива се наблюдават и в абстиненция (Zubieta et al., 1996; Gorelick et al., 2005). По същия начин пациентите с алкохолна зависимост са увеличили наличието на MOR във вентралния стриатум (Heinz et al., 2005). По този начин, различни невромолекулни промени изглежда са в основата на затлъстяването, от една страна, и пристрастяващите разстройства и злоупотребата с непиатни вещества, от друга.

Нашата мярка за резултат, BPND, не прави разлика между рецепторната плътност и афинитета. Следователно, нашата констатация за по-ниски [11 C] стойности на карфентанил BPND може да отразява или намален брой рецепторни протеини, или намален афинитет за свързване на този радиолиганд агонист. Понижаването на регулацията на самия рецепторен протеин може да бъде причинено от дългосрочно свръхстимулиране от ендогенни агонисти, като хомеостатичен механизъм, общ за различни рецептори, свързани с G-протеин. По-малък брой или намален афинитет на рецепторите ще доведе до намалена обща нетна стимулация на системата MOR след приятни стимули, като хранене, за дадено количество освободени ендогенни опиоиди. По този начин ние предлагаме, че непрекъснатото усилване на сензорното удоволствие от храненето в системата MOR (Berridge, 2009) може да доведе до последващо понижаване на регулацията на MOR. Като алтернатива, по-ниската плътност на MOR може да бъде предразполагащ фактор на характеристиката, което прави субектите уязвими за затлъстяване. Каквато и да е причината, това регулиране може да направи тези индивиди податливи на преяждане, за да получат желания хедоничен отговор и да поддържат патологично хранително поведение.

Трябва обаче да се отбележи, че предишни изследвания на човешки мозъчни образи подкрепят ролята на функцията D2R при приема на храна (Guo et al., 2014). Храненето е свързано с повишено освобождаване на допамин, особено при дорзален стриатум (Small et al., 2003; Volkow et al., 2011), а проучванията върху животни показват, че дефицитите в допаминовата сигнализация и ниската наличност на допаминовите рецептори в стриатума са свързани с теглото печалба (Geiger et al., 2009; Michaelides et al., 2012). Проучванията при животни също така предполагат, че индуцираното от диетата затлъстяване и произтичащата от това притъпена сигнализация на допамина могат да доведат до компенсаторно хранене за нормализиране на допаминовата активност (Tellez et al., 2013). Освен това, алелът D2R TaqI A1 също се свързва със затлъстяването (Carpenter et al., 2013) и умерява умерените стриатални реакции на храната (Stice et al., 2008). Ендогенната опиоидна система взаимодейства с допаминергичната система чрез GABAergic неврони. GABAergic невроните инхибират допаминергичната система, но MORs предотвратяват това инхибиране и могат да причинят повишено освобождаване на допамин (Yeomans and Gray, 2002; Volkow and Wise, 2005). Това е в съответствие с факта, че агонистите на MOR се увеличават, а антагонистите на MOR намаляват приема на храна при гризачи и хора (Glass et al., 1999; Yeomans and Gray, 2002; Giuliano et al., 2012; Ziauddeen et al., 2013). По този начин е възможно взаимодействията между опиоидната и допаминовата системи да бъдат критичен фактор, лежащ в основата на патофизиологията на затлъстяването, въпреки че обикновените промени в наличността на D2R при затлъстяването не могат да бъдат наблюдавани последователно при PET.

Ограничения

Тъй като настоящото проучване включва само жени, не можем да изключим сексуалните ефекти. Освен това не контролирахме фазата на цикъла в настоящото проучване, но фазата на менструалния цикъл беше разпределена равномерно (данните не са показани). Въпреки че нашата извадка беше голяма, възможно е при по-големи проучвания да се установят по-изразени разлики, свързани с фенотипа със затлъстяване. И накрая, трябва да се има предвид, че настоящото проучване на напречното сечение не може да разкрие дали затлъстяването причинява понижаване на MOR или обратно.

Заключения

Болестното затлъстяване е свързано с намалена наличност на MOR в мозъка, докато наличността на D2R остава непроменена. Предполагаме, че ендогенната опиоидна система е ключов компонент в основата на човешкото затлъстяване, докато функцията на допаминергичната система е по-малко задълбочена. Неврохимичните промени, свързани със затлъстяването, са частично различни от наблюдаваните при пациенти с пристрастяващи разстройства и злоупотреба с вещества. Бъдещите надлъжни проучвания трябва да изследват дали намалената MOR функция е феномен на явление, отразяващ уязвимост за развитие на затлъстяване чрез преяждане или пряка и евентуално възстановима последица от затлъстяването върху мозъка.

Бележки под линия

Авторите не декларират конкуриращи се финансови интереси.