Свързани данни

Резюме

Неходжкинов лимфом (NHL) представлява група хетерогенни заболявания, които значително се различават по своите причини, молекулни профили и естествена прогресия. През 2006 г. ще има

59 000 новодиагностицирани случая на NHL в САЩ и над 300 000 случая по целия свят. Докато новите терапевтични режими свеждат до минимум броя на смъртните случаи, свързани с NHL, причините за повечето лимфоми остават неопределени. Последните проучвания показват, че хранителните фактори могат да допринесат за нарастващите нива на NHL. Този преглед ще обобщи епидемиологичните доклади, които са изследвали връзката между затлъстяването, физическата активност, диетата и риска от NHL.

Въз основа на редица проучвания за контрол на случаите и проспективни кохортни проучвания, наднорменото тегло/затлъстяването вероятно увеличава риска от NHL; като има предвид, че умерената физическа активност може да намали риска. Няколко проучвания подкрепят обратната връзка между приема на зеленчуци и риска от НХЛ, особено за консумацията на кръстоцветни зеленчуци. Това може да се отнася до индуцирането на апоптоза и спиране на растежа в преднеопластични и неопластични клетки, две важни действия на изотиоцианатите, открити в кръстоцветните зеленчуци. Проучванията също така предполагат, че приемът на риба може да е обратно свързан с риска от NHL, въпреки че констатациите не са напълно последователни. Това може да се отнася до високото хлорорганично съдържание в някои риби, което може да замести защитния ефект. Високата консумация на мазнини, месо и млечни продукти също може да увеличи риска от лимфом. Натрупаните научни доказателства относно връзките между затлъстяването, диетата и NHL предполагат няколко идентифицирани модифицируеми рискови фактора, които могат да бъдат препоръчани за намаляване на риска от лимфом.

Въведение

В световен мащаб по-дългият живот води до увеличаване на заболеваемостта и смъртността в резултат на хронични заболявания, повлияни от начина на живот, които могат да включват рак като неходжкинов лимфом (NHL). През последните няколко десетилетия се наблюдава глобално покачване на NHL, въпреки че причините за това увеличение са неясни. Фактори, които подобряват пролиферацията и оцеляването на В-клетки като автоимунно заболяване и инфекция, са свързани с риск от лимфом. Последните проучвания също показват, че затлъстяването и диетата могат да допринесат за тези нарастващи темпове. Затлъстяването води до патологични състояния на възпаление и променени имунни реакции и е свързано с няколко вида рак. Освен това диетата може да повлияе на риска от рак чрез излагане на диетични канцерогени или чрез въздействието си върху хормоналните и метаболитни отговори на клетъчния растеж и оцеляване. Особено подходяща за лимфома, диетата налага значителни антигенни предизвикателства на лимфоидната тъкан в стомашно-чревния тракт, които могат да променят реакциите на имунната система. Този преглед ще обобщи епидемиологичните доклади, които са изследвали връзката между затлъстяването, физическата активност, диетата и риска от NHL.

Роля на затлъстяването и риск от лимфом

Няколко проучвания за контрол на случая и проспективни кохортни проучвания са изследвали ролята на затлъстяването и риска от NHL [Таблица 1, справки онлайн]] и са открили доста последователни доказателства, че затлъстяването [индекс на телесна маса (ИТМ), тегло (kg)/височина (m 2 )> 30] се свързва с свързани с повишен риск от NHL, дифузен голям В-клетъчен лимфом (DLCL), фоликуларен лимфом (FL) и хронична лимфоцитна левкемия. Pan et al. също съобщава, че висококалоричният прием увеличава рисковете за FL, малък лимфоцитен лимфом и други подтипове, но не и за DLBCL. Две други големи проучвания за контрол на случаите установяват повишен риск от DLCL, свързан с болестно затлъстяване (ИТМ> 35). Освен това, едно голямо кохортно проучване на черно-бели мъже в САЩ не открива връзки между ИТМ и NHL, но съобщава за положителни връзки между ИТМ и CLL. Италианско болнично проучване за контрол на случаите обаче не установява връзки между затлъстяването и риска от НХЛ. Голямо проспективно проучване на> 900 000 възрастни в САЩ също установи, че затлъстяването е положително свързано с риск от смъртност от NHL при мъжете (RR = 1,56, 95% CI = 1,29-1,87) и при жените (RR = 1,95, 95% CI = 1,39- 2.72) (1). Като цяло тези проучвания подкрепят ролята на затлъстяването при свързаната с NHL заболеваемост.

Съобщава се и за връзки между NHL и полиморфизми в гени, свързани със затлъстяването, като лептин (LEP) и лептинов рецептор (2, 3), ключови регулатори на енергийния баланс и имунната функция. За отбелязване е, че полиморфизмите в гена LEP (-2548G> A, 19A> G), свързани с високо циркулиращ лептин и затлъстял фенотип, са идентифицирани като локуси на чувствителност към NHL в две независими проучвания (2, 3). Затлъстяването насърчава състояние на нискостепенно, хронично възпаление и повишено производство на провоспалителни цитокини като IL-6, TNF-α, IL-1b и лептин. Тези цитокини могат да дерегулират Т- и В-клетъчните отговори и да подобрят пролиферацията и преживяемостта на В-клетките, фактори, които могат да осигурят среда, която благоприятства лимфомагенезата.

Физическа активност и риск от лимфом

Малко проучвания са изследвали ролята на упражненията спрямо риска от лимфом. В кохортно проучване на жени в САЩ ниската физическа активност е свързана с повишен риск за FL (OR = 1,8, 95% CI = 0,9-3,6), в съответствие с две големи проучвания за контрол на случаите, базирани в САЩ и Канада. Американското проучване установи, че енергичната физическа активност през свободното време е свързана с намален риск от NHL (OR = 0,79, 95% CI = 0,60-1,04), особено DLBCL (OR = 0,60, 95% CI = 0,40-0,88) (4 ). В канадското проучване умерената физическа активност е свързана с намален риск от NHL, с по-защитен ефект за FL и SLL, отколкото за DLBCL (5). Като цяло тези проучвания предполагат, че ниската физическа активност увеличава риска от NHL и че умереното упражнение може да намали риска.

Диета и риск от лимфом

Млечни

Международните изследвания на корелацията показват положителна връзка между консумацията на немаслена част от млякото и смъртността от NHL, в съответствие с докладите за повишен риск от лимфом, свързан с консумацията на мляко в проучвания от Норвегия, САЩ и Италия (6-9). Съобщава се и за положителни връзки между NHL и приема на масло или маргарин, крем супи, сладолед или млечни шейкове (9), сирене (10, 11) и млечни продукти (12). Канадското, шведското и друго американско проучване (13) обаче не установяват връзка с консумацията на мляко.

Предстои да бъдат разрешени механизми за връзката между консумацията на млечни продукти и NHL. Един потенциален механизъм може да включва инхибиране на производството на 1,25 (OH) 2D (биологично активната форма на витамин D) от калция в млечните продукти. 1,25 (OH) 2D се счита за анти-канцероген, тъй като насърчава диференциацията и апоптозата и инхибира растежа на клетките в пред-неопластични и неопластични клетки. Противоположните връзки между приема на витамин D (14), излагането на ултравиолетова слънчева светлина (15) и риска от NHL осигуряват допълнителна вяра на хипотезата, че витамин D може да предпазва от NHL, въпреки че са необходими повече доказателства за установяване на причинно-следствената роля на дефицита на витамин D.

Млечните мазнини съдържат значителни нива на органохлорини като диоксини и полихлорирани бифенили, известни човешки канцерогени и имунотоксини, които могат да променят нормалния отговор на В-клетките. Положителните връзки между органохлорините и NHL предполагат роля на млечните мазнини в лимфомагенезата. И накрая, вирусът на левкемия по говедата (BLV), свързан с лимфосарком при говеда, може да се предаде чрез мляко на хора, въпреки че няма ясни доказателства за инфекция при хора. Оправдани са по-нататъшни проучвания, които включват изследване на приема на калций и млечни мазнини и потенциалното значение на инфекцията с BLV за риска от NHL.

Няколко проучвания съобщават за асоциации с консумация на червено месо или протеини от месо в риск от NHL [прегледано в (16)]. Съвсем наскоро здравното проучване на медицинските сестри (17) и няколко проучвания за контрол на случаите отчитат положителни връзки между червеното месо (18), преработеното месо (11), пърженото червено месо (12) и приема на животински протеини (9) и риска от NHL. Три проучвания за контрол на случаите, две от САЩ (8, 19) и едно от Япония (18), не откриха връзки с приема на червено месо и NHL, въпреки че Cross et al. установи минимално повишен риск за NHL, свързан с печено месо (OR = 1,32, 95% CI = 0,99-1,77). Освен това те съобщават, че животинският протеин е обратно свързан с NHL (OR = 0,39, 95% CI = 0,22-0,70). Въпреки че предполага, че съществува връзка между консумацията на месо и риска от NHL, са необходими повече данни, за да се изясни дали съществува истинска връзка.

Положителни връзки между консумацията на наситени мазнини и NHL са докладвани в две големи проучвания за контрол на случаите (9, 11) и две кохортни проучвания (13, 17), докато друго проучване за контрол на случаите установява положителни връзки между NHL и масло, главно полиненаситени (6 ). Проучванията, които са стратифицирани по подтип, установяват, че тази връзка е особено очевидна за DLBCL, а не за FL (9, 11). Транснаситените мазнини (17) и животинските мазнини (13, 19) също са свързани с повишен риск. Освен това две проучвания установяват положителни връзки с мононенаситени мазнини (11, 13), докато две проучвания откриват защитни ефекти за NHL и DLBCL за висока консумация на полиненаситени мазнини (9, 14). Тези проучвания предоставят доста силни доказателства за връзка между високия прием на мазнини и риска от NHL, въпреки че остават въпроси дали ефектите на мазнините се различават според нивото на насищане. Наситените мазнини могат да модулират имунната функция чрез засилване на активирането на NFκB и антиапоптотично поведение в Т-клетките и увеличаване на експресията на провъзпалителни агенти като IL-6, COX-2 и iNOS. От друга страна, омега-3 мазнините, като например от рибено масло, инхибират производството на провъзпалителни средства, получени от арахидонат, и регулират повишаването на апоптозата в Т-лимфоцитите.

Плодове и зеленчуци

Има все повече доказателства, които предполагат, че големият прием на зеленчуци намалява риска от NHL. По-конкретно, рискът от NHL е обратно свързан с приема на зеленчуци, особено на зелени листни и кръстоцветни зеленчуци в американско проучване за контрол на случая (22). В съответствие с тези констатации, изследването на здравето на САЩ за медицински сестри установи, че зеленчуците, особено кръстоцветните, са свързани с намален риск от NHL (17), а италианска група (10) съобщава за обратни връзки за зеленчуци (OR = 0,49, 95% CI = 0,28-0,87) и прием на плодове (OR = 0,51, 95% CI = 0,30-0,85). В американско проучване за контрол на случаите на жени (9) високият прием на домати, кръстоцветни зеленчуци, маруля и фибри са свързани със значително намаляване на риска от NHL. Освен това, две шведски и японски проучвания за контрол на случаите установиха, че разнообразие от зеленчуци, включително кръстоцветни зеленчуци, защитават, въпреки че асоциацията е ограничена до жени (12, 18), докато американско проучване за контрол на случаите установява, че приемът на зеленчуци, моркови и цитрусови плодове са били обратно свързани с риска от NHL при мъжете (8).

Като цяло приемът на зеленчуци, особено на кръстоцветни зеленчуци, е обратно свързан с риска от лимфом. Зелените листни зеленчуци съдържат високи нива на лутеин, мощен антиоксидант, който може да предпази клетките от увреждане на свободните радикали. Те са богати и на витамини, особено на фолиева киселина, която осигурява единични въглеродни единици за нормален синтез, възстановяване и метилиране на ДНК. Дефицитът на фолиева киселина е свързан с хромозомно увреждане и повишен риск от рак. Кръстоцветните зеленчуци съдържат индол-3-карбинол (I3C) и изотиоцианати, съединения, които имат множество антиканцерогенни свойства (Фигура 1). Освен това I3C подобрява ефектите на естрогена в естроген-зависимите тъкани, фактор, който може да се дължи на наблюдаваните специфични за пола разлики в риска от заболяване в някои проучвания.

диета

Изотиоцианатите индуцират апоптоза и спиране на растежа, като включват редица механизми, които могат да бъдат особено подходящи за предотвратяване на лимфомагенеза и други новообразувания. Някои потенциални механизми могат да включват способността им да инхибират антиапоптотичните протеини, Bcl-2 и Bcl-x и да регулират нагоре проапоптотичните молекули Bax и Bak, инициирайки апоптотична клетъчна смърт чрез освобождаване на цитохром c и последващо активиране на каспази. Изотиоцианатите също могат да насърчават апоптотичната клетъчна смърт чрез повишаване на регулацията на c-Jun N-терминалната киназа (JNK) и понижаване на регулацията на сигналните пътища на ядрения фактор (NF) -κB. Тези съединения могат също да индуцират спиране на клетъчния цикъл чрез индукция на активатор протеин 1 (AP-1), което води до регулиране на инхибитора на циклин-зависимата киназа (CDK), p21, и последващо спиране на G (2)/M.

Витамини

Епидемиологичните данни, свързани с приема на витамини и риска от NHL, са ограничени и до известна степен противоречиви (8, 9, 14, 17, 21-23). Това може да се дължи на разликите в дизайна на изследването или грешката в измерването, тъй като в някои проучвания приемът на витамини се основава на оценки на приема на храна. Съобщените връзки между NHL и генетични полиморфизми в метаболизиращи гени като 5,10-метилентетрахидрофолат редуктаза, тимидилат синтаза и метионин синтаза (24, 25) предполагат етиологично участие на метаболизма на един въглерод и свързаните с него хранителни експозиции (Фигура 1) . Докато генетичните проучвания предполагат, че фолатът влияе върху риска от лимфом, последните данни сочат, че влиянието на генните варианти върху риска от заболяване може да бъде променено от състоянието на фолатите. По този начин са необходими изследвания, които разглеждат взаимодействията между фолатния статус и генетичните полиморфизми на фолатите, за да се установи ролята на фолатите в лимфомагенезата.

Заключения

В обобщение, има все повече доказателства, основани на контрола на случаите и проспективни кохортни проучвания, че затлъстяването увеличава честотата на NHL и че умерената физическа активност може да намали риска от NHL. Епидемиологичните проучвания показват, че често срещаните хранителни експозиции вероятно ще повлияят на риска от лимфом. Приемът на кръстоцветни зеленчуци и риба може да намали риска от NHL, което изглежда по-очевидно при жените, отколкото при мъжете. Въпреки това, рибите с високо съдържание на хлорорган могат да отменят защитния ефект. Има някои доказателства, че консумацията на млечни продукти и червено месо са положително свързани с NHL, но тези асоциации ще се нуждаят от допълнително проучване.

Въз основа на епидемиологичните доклади има все повече доказателства, че диетата играе роля в лимфомагенезата. Необходими са обобщени анализи чрез консорциуми, за да се изследват по-задълбочено връзките между лимфома и диетата, начина на живот и генетичните фактори и да има достатъчно сила да изследва взаимодействията между гените и околната среда. Ще бъдат необходими и механистични изследвания, за да се хвърли светлина върху основната биология на това как тези фактори могат да модулират инициирането и прогресирането на заболяването. Резултатите от тези проучвания трябва значително да подобрят сегашното ни разбиране за връзката между диетата и риска от лимфом, което може да бъде превърнато в програми за превенция и лечение, насочени към намаляване на бремето за общественото здраве на НХЛ по света.

Ненормалният метаболизъм с един въглерод, или чрез дефицит на фолиева киселина, или чрез полиморфизми в метаболизиращите гени на фолати, може да насърчи лимфомагенезата чрез механизми, включващи аномален синтез, възстановяване и метилиране на ДНК (хипометилиране на прото-онкогени или хиперметилиране на туморни супресорни гени). Полиморфизмът на 677C> T (222Ala> Val) в гена MTHFR, свързан с намалена ензимна активност на MTHFR, може да причини ДНК хипометилиране, като същевременно увеличава потока от едновъглеродни единици, налични за синтез и възстановяване на пурини и ДНК. Намалената активност на ензима TYMS може да увеличи включеният в ДНК урацил и да доведе до увреждане на хромозомата и индукция на крехко място. Двойно повторение от 28 bp в промоторната област и 6-bp делеция в 3′UTR на гена TYMS променят експресията на гена TYMS и стабилността на mRNA, което може да повлияе на скоростта на скъсване на двойните вериги на ДНК и хромозомни транслокации. S-аденозилметионин (SAM); S-аденозилхомоцистеин (SAH); тетрахидрофолат (THF); серин хидроксиметилтрансфераза (SHMT); 5,10-метилентетрахидрофолат (5,10-метиленTHF); 5,10-метилентетрахидрофолат редуктаза (MTHFR); 5-метилтетрахидрофолат (5-метилTHF); метионин синтаза (MTR); тимидилат синтаза (TYMS); дезокситимидин монофосфат (dTMP); и дезоксиуридин монофосфат (dUMP).