Възможности за лечение на безалкохолна мастна чернодробна болест

Резюме

Заден план

Докато наличието на метаболитен синдром е силно предсказуем за NAFLD, метаболитният синдром не винаги е придружен от NAFLD, нито NAFLD винаги е придружен от компонент на метаболитния синдром. Рядко пациентите с NAFLD могат да имат индекс на телесна маса (ИТМ), който е в допустимите граници, а ензимите на чернодробната функция също могат да бъдат нормални. Независимо от това, разпространението на NASH и фиброзата се увеличава с увеличаване на броя на метаболитните състояния (диабет, хипертония, висцерално затлъстяване) [Hossain et al. 2009].

Важно е да се отбележи, че NAFLD е диагноза на изключване, която най-накрая се достига след оценка за асимптоматично повишаване на чернодробните ензими. Алтернативно, диагнозата NAFLD се достига неволно, след като случайно се забелязва чернодробна стеатоза при абдоминални образи. Независимо от това, няколко дилеми съпътстват опитите за диагностициране на NAFLD или неговия подтип на NASH. Серологичните тестове, панели и биомаркери все още не са валидирани и рутинните рентгенови методи имат неизбежни ограничения. Понастоящем чернодробната биопсия остава „несъвършеният“ златен стандарт за диагностика и стадиране на NAFLD [Wieckowska and Feldstein, 2008; Адамс и Ангуло, 2007; Charatcharoenwitthaya and Lindor, 2007].

Епидемиология

NAFLD и NASH са забелязани във всички етнически групи, във всички региони на света, от всички възрасти и при двата пола. В Съединените щати разпространението е по-голямо сред испанското население в сравнение с неиспанските бели или неиспанските афро-американци [Ong et al. 2008; McCullough, 2005; Уестън и сътр. 2005; Браунинг и др. 2004; Caldwell et al. 2002]. Проучването с протонна магнитна спектроскопия в Далас съобщава за разпространение на NAFLD от 33% при неиспаноамериканците, 45% при испанците и 24% при неиспанските афроамериканци [Browning et al. 2004]. Докладите също така предполагат, че разпространението на NAFLD сред азиатските индианци е сравнимо с това, наблюдавано на Запад [Misra et al. 2009; Amarapurkar и сътр. 2007; Дусея и др. 2007; Malik и сътр. 2007; Дусея, 2006; Madan и сътр. 2006; Мисра и Викрам, 2004; Singh et al. 2004]. В Източна Азия прогнозите за разпространението на NAFLD варират от 11,5% до 20,8% [Shifflet и Wu, 2009; Chen et al. 2006; Парк и др. 2006; Fan et al. 2005; Yiu and Leung, 2004].

Както беше отбелязано по-рано, NAFLD се наблюдава във всички възрастови групи. Разпространението достига връх през четвъртото десетилетие при мъжете и през шестото десетилетие при жените [Ruhl and Everhart, 2003]. По-ранни проучвания описват по-голяма честота на NAFLD при жените. По-новите проучвания показват, че разпространението на NAFLD при мъжете е равно или по-голямо от разпространението при жените [Shifflet and Wu, 2009; Amarapurkar и сътр. 2007; Уестън и сътр. 2005; Ruhl and Everhart, 2003; Clark et al. 2002]. С нарастващото разпространение на затлъстяването при деца и юноши, NAFLD засяга и педиатричната популация. Този преглед обаче се фокусира предимно върху възрастното население.

Природознание

Естествената история на NAFLD се появи през последните две десетилетия. Повечето случаи на NAFLD не прогресират до напреднало чернодробно заболяване. Рискът от прогресия изглежда се определя от хистологичния подтип. Всъщност повечето пациенти със слаба стеатоза обикновено следват доброкачествен курс, докато NASH носи потенциал за напредък. Няколко доклада предполагат, че сляпата стеатоза рядко може да прогресира до NASH [Ong and Younossi, 2007; Ong et al. 2005, 2008; Dixon et al. 2001; Wanless и Lentz, 1990]. Въпреки че повечето доклади предполагат, че наличието на метаболитен синдром или неговите компоненти е предсказващо за NASH и свързана с NASH фиброза [Ong and Younossi, 2007; Marchesini et al. 2003], няколко показват, че метаболитният синдром не е предсказуем [Uslusoy et al. 2009; Singh et al. 2004]. Независимо от това, нарастващият консенсус посочва прогресията, когато NASH възникне в условията на инсулинова резистентност или диабет тип 2.

Патогенеза на неалкохолен стеатохепатит (NASH).

Лечение

Тъй като потенциалът за прогресия на чернодробното заболяване се проявява почти изключително при пациенти с NASH, усилията ни трябва да се съсредоточат основно върху профилактиката и лечението на този подтип NAFLD. Въпреки това, като се има предвид, че NADFLD е свързана със сърдечно-съдова смъртност, е важно да се лекуват компонентите на метаболитния синдром за всички пациенти с NAFLD, за да се подобрят потенциално сърдечно-съдовите резултати.

Към 2009 г. не са одобрени фармакологични агенти за лечение на NAFLD или NASH. Поради това повечето клинични усилия са насочени към лечение на компонентите на метаболитния синдром, а именно затлъстяване, диабет, хипертония и дислипидемия. Други интервенции са насочени към специфични пътища, потенциално участващи в патогенезата на NAFLD, като инсулинова резистентност, оксидативен стрес, провъзпалителни цитокини, апоптоза, бактериален свръхрастеж и ангиотензинов път (Таблица 1).

маса 1.

Потенциални лечения и техните цели.

АСЕ, ангиотензин-конвертиращ ензим; ARB, блокери на ангиотензиновите рецептори

Затлъстяване

Терапевтичната мярка с най-добър потенциал за лечение на NAFLD е трайна загуба на тегло чрез диетични промени със или без упражнения или бариатрична хирургия. Няколко проучвания са изследвали ефектите от диетичните промени върху NAFLD [Tendler et al. 2007; Baba et al. 2006; Томас и сътр. 2006; Huang et al. 2005; Suzuki et al. 2005; Hickman et al. 2004; Kugelmas et al. 2003; Zhu et al. 2003; Okita и сътр. 2001; Knobler и сътр. 1999; Ueno et al. 1997; Andersen et al. 1991; Палмър и Шафнер, 1990]. Някои включват упражнения, тъй като могат да насърчат повишена мускулна маса в допълнение към насърчаване на загуба на тегло, като по този начин увеличават периферната чувствителност към инсулин [Stewart et al. 2005]. От проучванията, фокусирани върху загубата на тегло чрез диетични мерки със или без упражнения, всички освен шест са ограничени от липсата на хистологична оценка. Поради инвазивния характер на чернодробната биопсия, много изследвания използват биохимичното подобрение като основна мярка за ефикасност. Едно проучване, използващо хистологична оценка от Huang и колеги, оценява ефекта от интензивното диетично консултиране върху 23 пациенти с доказана биопсия NASH [Huang et al. 2005]. След 1 година 9 от 15 пациенти показват хистологично подобрение, свързано с по-голяма загуба на тегло. Повечето проучвания също са ограничени от малък размер на проучването и кратка продължителност. Проучването с най-голяма кохорта и най-дълга продължителност до момента съобщава, че загубата на тегло и упражненията са свързани значително с подобрение на ALT при 136 пациенти в продължение на 36 месеца. Това проучване обаче не включва чернодробни биопсии [Suzuki et al. 2005].

От друга страна, няколко проучвания показват, че загубата на тегло след бариатрична хирургия води не само до биохимично подобрение, но и до хистологично подобрение [Furuya et al. 2007; Liu et al. 2007; Sjostrom et al. 2007; Barker et al. 2006; Csendes et al. 2006; De Almeida и сътр. 2006; Яскевич и сътр. 2006; Klein et al. 2006; Mathurin et al. 2006, 2009; O’Brien et al. 2006; Clark et al. 2005; Mattar et al. 2005; Mottin et al. 2005; Stratopoulos et al. 2005; Dixon et al. 2004, 2006; Крал и др. 2004; Silverman и сътр. 1995; Грим и сътр. 1992; Ранлов и Хардт, 1990; Rucker и сътр. 1982]. Въпреки че не могат да се провеждат рандомизирани заслепени проучвания, анализ на множество сдвоени биопсични проучвания разкрива убедителни доказателства, че значително подобрение на стеатозата и възпалението се наблюдава при пациенти с NAFLD след операция за отслабване. От друга страна, докладите за прогресирането на фиброзата са смесени. При някои се съобщава за лека прогресия на фиброзата. Въпреки това, мета-анализ на бариатрична хирургия, оценяващ 766 сдвоени чернодробни биопсии от 15 проучвания, отчита подобрение на стеатозата при 91,6% от пациентите, подобрение на стеатохепатита при 81,3% и подобрение на фиброзата при 65,5%, с пълна резолюция на NASH в 69,5% [ Mummadi et al. 2008]. В повечето проучвания тези подобрения се наблюдават предимно при пациенти, показващи най-голямо подобрение в компонентите на метаболитния синдром и инсулиновата резистентност.

Инсулинова резистентност

Като се има предвид, че инсулиновата резистентност е ключов фактор за развитието на NAFLD и NASH, много внимание е отделено на инсулиновите сенсибилизатори. Тиазолидиндионите (TZD) са агонисти на активирания от пероксизомния пролифератор рецептор-γ (PPAR-γ), които насърчават окисляването на чернодробните мастни киселини, намаляват чернодробната липогенеза и повишават периферната и чернодробната инсулинова чувствителност [Oh et al. 2008]. Най-малко 11 проучвания са оценили техния потенциал като средства за лечение на NAFLD [Argo et al. 2009; Chalasani et al. 2009; Juurlink et al. 2009; Aithal et al. 2008; Lutchman et al. 2007; Belfort et al. 2006; Ratziu и сътр. 2006, 2008; Promrat и сътр. 2004; Sanyal и сътр. 2004; Neuschwander-Tetri et al. 2003; Шадид и Йенсен, 2003; Caldwell et al. 2001]. Троглитазонът е изтеглен от пазара поради хепатотоксичност. Розиглитазон и пиоглитазон продължават да се използват и двете подобряват инсулиновата чувствителност и аминотрансферазите [Aithal et al. 2008; Ratziu и сътр. 2008; Neuschwander-Tetri et al. 2003]. Проучванията обикновено показват подобрения в стеатозата. Ефектът на TZD върху възпалението, фиброзата и други хистологични характеристики на NASH са по-малко еднородни [Argo et al. 2009; Chalasani et al. 2009; Juurlink et al. 2009; Aithal et al. 2008; Lutchman et al. 2007; Belfort et al. 2006; Ratziu и сътр. 2006, 2008; Promrat и сътр. 2004; Sanyal и сътр. 2004; Neuschwander-Tetri et al. 2003; Шадид и Йенсен, 2003; Caldwell et al. 2001].

Например, Подобряването на мастния черен дроб с проучване на розиглитазон (FLIRT) от Ratziu и колеги рандомизира 63 пациенти с доказана биопсия NASH да получават розиглитазон или плацебо за 1 година [Ratziu et al. 2008]. Те откриха, че лечението с розиглитазон подобрява стеатозата, нивата на трансаминазите, адипонектина и чувствителността към инсулин, въпреки значително по-голямото наддаване на тегло, отколкото в кохортата на плацебо. Не се забелязва значителна промяна във фиброзата или NAS резултата. Неблагоприятните ефекти включват болезнени подути крака и анемия. Не е отбелязана чернодробна токсичност.

Мнозина предполагат, че NASH често се повтаря след прекратяване на терапията с TZD, което предполага, че може да се наложи продължителна терапия [Argo et al. 2009; Lutchman et al. 2007]. Това може да е проблематично предвид опасенията за кардиотоксичност, застойна сърдечна недостатъчност, отоци, остеопороза и наддаване на тегло при TZD, особено с розиглитазон [Juurlink et al. 2009; Aithal et al. 2008; Lutchman et al. 2007]. Също така е отбелязано, че терапията с TZD при липса на промяна в начина на живот често не е ефективна [Ratziu et al. 2008; Lutchman et al. 2007]. Необходими са внимателно разработени проучвания с по-голяма популация и по-голяма продължителност, за да се оцени по-добре ефикасността и безопасността на продължителната употреба на TZD при пациенти с NAFLD.

• Четирите етапа на безалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD)
• Какво е безалкохолно мастно чернодробно заболяване Ежедневно здраве
• Веганска диета за чернодробно здраве, безалкохолна мастна чернодробна болест - веган глобус
• Влиянието на куркума или нейния екстракт от куркумин върху неалкохолната мастна чернодробна болест е систематично
• Твърде много сода може да отгледа деца; s риск от мастна чернодробна болест