Катедра по хирургия на Университетски филиал, Кралска лазарета в Глазгоу, Глазгоу, Великобритания

възпалителен

Катедра по хирургия на Университетски филиал, Кралска лазарета в Глазгоу, Глазгоу, Великобритания

Катедра по хирургия на Университетски филиал, Кралска лазарета в Глазгоу, Глазгоу, Великобритания

Катедра по хирургия на Университетски филиал, Кралска лазарета в Глазгоу, Глазгоу, Великобритания

Университетски отдел по радиология, Кралска лазарета в Глазгоу, Глазгоу, Великобритания

Катедра по хирургия на Университетски филиал, Кралска лазарета в Глазгоу, Глазгоу, Великобритания

Катедра по хирургия на Университетски филиал, Кралска лазарета в Глазгоу, Глазгоу, Великобритания

Катедра по хирургия на Университетски филиал, Кралска лазарета в Глазгоу, Глазгоу, Великобритания

  • Колин Х. Ричардс,
  • Кембъл С. Д. Роксбърг,
  • Марк Т. Макмилан,
  • Санад Исвиаси,
  • Юен Г. Робъртсън,
  • Грейм К. Гутри,
  • Пол Г. Хорган,
  • Доналд С. Макмилън

Фигури

Резюме

Заден план

Загубата на тегло се признава като маркер за лоша прогноза при пациенти с рак, но етиологията на раковата кахексия остава неясна. Целта на настоящото проучване е да се изследват връзките между измерваните с КТ параметри на телесния състав и системния възпалителен отговор при пациенти с първичен операбилен колоректален рак.

Пациент и методи

174 пациенти с първичен операбилен колоректален карцином, претърпели резекция с лечебно намерение (2003–2010). Използван е анализ на изображението на CT сканиране за измерване на общия индекс на мазнините (cm 2/m 2), индекса на подкожната мазнина (cm 2/m 2), индекса на висцералните мазнини (cm 2/m 2) и индекса на скелетните мускули (cm 2/m 2). Системният възпалителен отговор се измерва чрез серумен брой бели кръвни клетки (WCC), съотношение неутрофил: лимфоцити (NLR) и прогностичен резултат на Глазгоу (mGPS).

Резултати

Няма връзка между който и да е параметър на телесен състав и серумен WCC или NLR. Имаше значителна връзка между ниския индекс на скелетната мускулатура и повишения системен възпалителен отговор, измерен чрез mGPS (p = 0,001). Това беше потвърдено от линейни връзки между индекса на скелетните мускули и както С-реактивния протеин (r = -0,21, p = 0,005), така и албуминът (r = 0,31, p st 2003 и 31 декември 2010 г. в Кралската лазарет в Глазго) бяха идентифицирани от проспективно поддържана база данни. От тях в проучването са включени само пациенти със записани данни за височина и CT изображения, направени предоперативно за диагностични или сценични цели и съхранени в електронен формат, подходящ за анализ на изображения.

Височината и теглото на пациента са записани от здравните досиета за предоперативна оценка и са включени само ако са документирани в рамките на 30 дни след CT сканиране. Пациентите са класифицирани по индекс на телесна маса (ИТМ) като поднормено тегло (ИТМ 30) според критериите на Световната здравна организация (СЗО). Туморите са инсценирани съгласно 5-то издание на класификацията на тумори, възли и метастази (TNM) [17]. Допълнителни патологични данни са взети от доклади, издадени по време на резекцията.

Системният възпалителен отговор, дефиниран от редица въз основа на възпаление прогностични резултати, се оказа важен показател за резултата при пациенти с рак [18]. По-специално, модифицираният прогностичен резултат на Глазгоу (mGPS) отразява клинично значимите промени в производството на протеин в остра фаза (CRP и албумин) и е установен прогностичен маркер при колоректален рак [19]. По този начин предоперативният системен възпалителен отговор в настоящото проучване беше оценен с помощта на три различни мерки (Таблица 1); (1) серумен брой на белите кръвни клетки (WCC) [20], (2) съотношение на неутрофилите към лимфоцитите (NLR) [21] и (3) модифицираният прогностичен резултат на Глазго (mGPS) [22].

Анализът на изображенията на CT сканирания е направен с помощта на медицински софтуер за образна диагностика. За да се тества надеждността на различни софтуерни пакети, една търговска програма (Slice-O-Matic, версия 4.3, Tomovision) и една правителствена безплатна програма (NIH ImageJ, версия 1.44, http: //rsbweb.nih.gov.ij /), бяха сравнени. Двама обучени изследователи (CSDR и MTM) анализираха произволна извадка от 50 случая, използвайки всеки от софтуерните пакети, със следните резултати. (1) CSDR спрямо MTM, използвайки софтуер Slice-O-Matic, средна разлика от 4,51 cm 2, граници на съгласие от -1,67 cm 2 до 10,69 cm 2, коефициент на корелация на междукласната връзка (ICC) = 0,977, (2) CSDR спрямо MTM с помощта на ImageJ софтуер, средна разлика от 1,52 cm 2, граници на съгласие -8,81 cm 2 до 11,85 cm 2, ICC = 0,987, (3) Slice-O-Matic спрямо ImageJ софтуер, средна разлика от 7,50 cm 2, граници на съгласие -13,63 cm 2 до 28,64 cm 2 ICC = 0,953. След като установи, че и двата софтуерни пакета осигуряват надеждни измервания, ImageJ е използван за цялата кохорта. Фигура 1 предоставя пример за анализ на CT изображения с помощта на софтуера NIH ImageJ (Фигура 1).

(а) оригиналното CT изображение в JPEG формат, (b) скалата се задава, като се използва известно разстояние (10 cm) от оригиналното CT изображение, (c) се прилагат прагове на скелетните мускули (-29 до + 150 HU), ( г) коремното съдържание и L3 прешлените се изрязват и площта на напречното сечение на скелетната мускулатура се изчислява в cm 2 .

Общите мазнини, подкожната мастна тъкан, висцералната мастна тъкан и площта на напречното сечение на скелетните мускули (cm 2) бяха измерени на нивото на L3, използвайки стандартни диапазони на единица Hounsfield (мастна тъкан: -190 до -30; скелетни мускули: -29 до +150) [23]. След това всеки параметър се нормализира за ръста на пациента, както е конвенционално за ИТМ, и се определя като общ индекс на мазнини (cm 2/m 2), индекс на подкожната мазнина (cm 2/m 2), индекс на висцерална мастна тъкан (cm 2/m 2), индекс на скелетната мускулатура (cm 2/m 2). За по-нататъшно тестване на съгласието между наблюдатели, всеки параметър отново беше измерен независимо от двама изследователи в случайна извадка от 50 случая (общ индекс на мазнини, ICC = 0,982; индекс на подкожната мазнина, ICC = 0,992; индекс на висцерална мастна тъкан, ICC = 0,955; скелетен мускулен индекс, ICC = 0,987).

Авторите потвърждават, че това проучване е одобрено от Комитета по етика на научните изследвания в Западна Шотландия, Глазгоу, с писмено информирано съгласие, получено от всички участници.

Параметрите на телесния състав са представени като средни стойности със стандартно отклонение (SD) и са категоризирани в специфични за пола трети (ниски/средни/високи). Групирането на други променливи беше извършено с помощта на стандартни или публикувани преди това прагове. Връзките между непрекъснатите и категориалните променливи бяха изследвани, като се използва X 2 линеен по линеен анализ, непараметрични тестове и коефициенти на корелация на Pearson (r), както е подходящо. Стойностите на Р под 0,05 се считат за статистически значими. Статистическият анализ беше извършен с помощта на софтуера SPSS (Версия 18.0. SPSS Inc., Чикаго, IL, САЩ).

Резултати

Общо 548 пациенти са претърпели потенциално лечебна резекция на колоректален рак през периода на проучването. От тях са изключени 374 пациенти (314 пациенти нямат електронна версия на своите CT скани, достъпни за анализ на изображения и 60 пациенти не са записали никакви данни за височина) и са включени 174 пациенти. Фигура 2 обобщава процеса на подбор на изследването. Изходните клинико-патологични характеристики на включената кохорта са показани в Таблица 2. Приблизително една трета от пациентите са били на 75 или повече години с подобен брой мъже и жени. По-голямата част от пациентите нямат данни за системен възпалителен отговор преди операцията. Според класификацията на ИТМ на СЗО 3% от пациентите са с поднормено тегло, 36% с нормално тегло, 33% с наднормено тегло и 28% със затлъстяване. Операциите са извършени за рак на дебелото черво в 66% от случаите и рак на ректума в 34%. Патологичните доклади класифицират 16% от туморите като етап I, 44% като етап II и 40% като етап III (Таблица 2).

* Всички пациенти, подложени на потенциално лечебна резекция на колоректален рак, 1 януари 2003 г. и 31 декември 2010 г. † Не се съхранява КТ в електронен формат, подходящ за анализ на изображения.

Параметрите на телесния състав на пациентите са показани в Таблица 3. Не е имало полови разлики в ИТМ. Жените са имали значително повече обща мазнина (150,3 cm 2/m 2 срещу 124,1 cm 2/m 2, p 2/m 2 срещу 73,7 cm 2/m 2, p 2/m 2 срещу 36,9 cm 2/m 2, p Таблица 3 Параметри на телесния състав на пациенти с първичен операбилен колоректален рак.

Връзките между параметрите на телесния състав и измерванията на системния възпалителен отговор при пациенти с първичен операбилен рак са показани в Таблица 4. Няма никакви връзки между който и да е параметър на телесен състав и серумен WCC или NLR. Въпреки това, имаше значителна връзка между повишения mGPS и ниския индекс на скелетната мускулатура (p = 0,001) (Таблица 4).

За по-нататъшно изследване на тази връзка, абсолютните стойности на С-реактивния протеин и албумин са свързани с всеки параметър на телесния състав. По отношение на С-реактивния протеин, няма връзка с общия индекс на мазнини, индекса на подкожната мазнина или индекса на висцералните мазнини, но има значителна отрицателна корелация с индекса на скелетната мускулатура (r = -0,21, p = 0,005). По отношение на албумина не е имало връзки с общия индекс на мазнини или индекса на подкожната мазнина, но има значителни положителни корелации с индекса на висцералната мазнина (r = 0,18, p = 0,02) и индекса на скелетната мускулатура (r = 0,31, p) Фигура 3. Scatterplots на асоциациите между С-реактивен протеин, албумин и индекс на скелетната мускулатура.

Посочените линии са показани за мъже ( ____ ) и жени (––-) пациенти. r = коефициент на корелация на Pearsons за всички пациенти.

Връзката между индекса на скелетната мускулатура и клиникопатологичните характеристики на пациентите е показана в Таблица 5. Съществуват значителни връзки между ниския индекс на скелетната мускулатура и нарастващата възраст (p Таблица 5. Връзката между индекса на скелетната мускулатура и клинико-патологичните характеристики при пациенти с първичен операбилен колоректален рак.

Връзката между класификацията на ИТМ и индекса на скелетната мускулатура е илюстрирана на Фигура 4. Поне някои пациенти от всички категории на ИТМ попадат в най-ниския третичен индекс на скелетната мускулатура. При жените това означава, че общо 24 пациенти (30%) с нормален, с наднормено тегло или с наднормено тегло ИТМ са в рамките на най-ниския третичен индекс на скелетната мускулатура. При мъжете 31 пациенти (33%) с нормален, с наднормено тегло или със затлъстяване ИТМ са били в рамките на най-ниския тертил на индекса на скелетната мускулатура (Фигура 4).

Прекъснатите линии представляват гранични стойности на специфичните за пола тертили.

Дискусия

Резултатите от настоящото проучване показват силна връзка между ниската скелетна мускулна маса и наличието на системен възпалителен отговор, измерен чрез mGPS, при пациенти с първичен операбилен колоректален рак. Освен това не е имало пряка връзка между скелетната мускулна маса и променливите, свързани с тумора, включително туморен стадий или нодален статус. Взети заедно, тези резултати предполагат, че загубата на чиста тъкан при ракова кахексия може да се дължи на системния възпалителен отговор на гостоприемника.

Няколко предишни проучвания, изследващи клиничното въздействие на раковата кахексия, са се фокусирали специално върху загубата на чиста тъкан [4], [29]. Въпреки това, при пациенти с рак, загубата на мускулна маса може да възникне със или без загуба на мастна тъкан, докато при пациенти без рак има доказателства, че затлъстяването и по-специално висцералната мастна тъкан са свързани с нискостепенно възпалително състояние [30], [31] . За да разгледаме тези взаимоотношения в детайли, включихме мерки както на мастната тъкан, така и на скелетната мускулатура и вече можем да съобщим, че системният възпалителен отговор при пациенти с колоректален рак е свързан с намаляване на скелетната мускулатура, за разлика от увеличаването на висцералното затлъстяване.

От настоящото проучване става ясно, че проста мярка на ИТМ е недостатъчна за откриване на промените в телесния състав, свързани със злокачествено заболяване. Това е особено вярно при популации с нарастващо разпространение на затлъстяването; интересно е, че само 3% от пациентите в настоящото проучване са класифицирани като поднормено тегло съгласно класификацията на СЗО. Дори прилагането на гранична стойност от 2/m 2 при мъжете и 38,5 cm 2/m 2 при жените, свързано със смъртността [35]. Въпреки това, популацията, върху която са разработени тези гранични стойности, е силно селективна, състояща се от 250 пациенти със затлъстяване ИТМ (≥30) и хетерогенна селекция на рак на дихателните пътища и стомашно-чревния тракт. Прилагането на тези гранични стойности към настоящата кохорта би довело до това, че над 70% от пациентите са класифицирани като „саркопенични“; фигура, която подчертава необходимостта от допълнителни референтни стойности за методите за изобразяване в напречно сечение. В действителност международна група за консенсус по диагностичните критерии за ракова кахексия стигна до заключението, че окончателните пределни стойности за диагностика на саркопения все още трябва да бъдат определени от големи съвременни набори от данни [10].

Това проучване има редица ограничения. Данните за височина и тегло се основават предимно на стойности, съобщени от пациентите, въпреки че те са се доказали като надеждни в предишни проучвания [36], [37]. Електронните записи на CT изображения бяха трудни за достъп до 2006 г. и рутинно достъпни само след 2008 г., което означава, че дългосрочните резултати не могат да бъдат оценени. В допълнение, въпреки че свързаната с рака загуба на тегло е непрекъснат процес, това проучване оценява телесния състав само в един момент от времето. Промените в мастната тъкан и скелетната мускулна маса, които се случват с течение на времето, и връзките с оцеляването на рака представляват значителен интерес и ще бъдат предмет на бъдещата работа.

Настоящото изследване добавя важни обективни доказателства към това, което често се приема емпирично; че пациентите с рак предпочитано губят чиста тъкан по време на кахектичния процес. В допълнение, тези резултати подчертават пряката връзка между ниските нива на скелетната мускулатура и наличието на системен възпалителен отговор при пациенти с първичен операбилен колоректален рак.

Принос на автора

Замислил и проектирал експериментите: CHR CSDR DCM. Изпълнени експерименти: CHR CSDR MTM SI GKG EGR. Анализирани данни: CHR CSDR DCM. Допринесени реагенти/материали/инструменти за анализ: DCM PGH. Написа хартията: CHR DCM PGH.