Синтия Нгуен Тран, Хамза Абу-Сбейх, Уени Луо, Ян Лу, Инхонг Уанг; Ведолизумаб постигна клинична и хистологична ремисия при пациент с рак на белия дроб, който имаше стероидно-рефрактерна горна стомашно-чревна травма поради лечение с Nivolumab. Списание за имунотерапия и прецизна онкология 1 май 2019 г .; 2 (2): 40–45. doi: https://doi.org/10.4103/JIPO.JIPO_18_18

ведолизумаб

Изтеглете файла с цитат:

Резюме

Въведение

Доклад за случая

История на настоящото заболяване

65-годишен пациент от мъжки пол с метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб с гадене, повръщане, епигастрална болка, намален апетит и 12-килограмова загуба на тегло след 16 вливания на терапия с ниволумаб.

Пациентът е имал предишна медицинска анамнеза за емфизем, есенциална хипертония, хиперлипидемия, гастроезофагеална рефлуксна болест и рак на простатата, лекувани с хормонална терапия с левпролид. Неговата хирургична история е била важна за предшестваща холецистектомия и апендектомия. Той е настоящ пушач с 30 пакетни години пушене. Семейната история е била важна само за баща му, който е имал рак на стомаха.

Предишното лечение на рака на белия дроб включваше химиотерапия с пеметрексед и карбоплатин по време на диагностицирането през 2013 г., последвано от едновременна терапия с паклитаксел, карбоплатин и лъчева терапия. Установено е, че той е имал прогресия на белия дроб в горния лоб с нови ретроперитонеални лимфни възли и самотна мозъчна лезия през 2015 г. и е претърпял стереотаксична лъчетерапия с допълнителни пеметрексед и карбоплатин. През 2017 г. беше установено, че той има прогресиращо заболяване, включващо ретроперитонеална лимфаденопатия, няколко малки мозъчни лезии и възможни метастази в черния дроб. След това е започнат ниволумаб (при 3 mg/kg).

След 13-ия цикъл на ниволумаб той се оплака от краткотрайността на гаденето и коремните спазми, които той приписва на непоносимост към храна. По това време позитронно-емисионна томография/компютърна томография (PET/CT) на цялото тяло не показва данни за прогресиращо злокачествено заболяване, но показва дифузно поемане в стомаха, съвместимо с физиологична или възпалителна реакция. Той получи допълнителни три цикъла и след това разви лош апетит, повръщане два пъти седмично, диария и загуба на тегло от 12 килограма. Пациентът е получил общо 16 цикъла на ниволумаб до първата си хоспитализация за прогресиране на симптомите на горната част на стомашно-чревния тракт на неразрешимо гадене и повръщане, свързани с хипотония и епигастрална болка. Той отрече всякаква температура или болни контакти. Неговото лечение с ниволумаб е прекратено поради опасенията за GI токсичност.

Патология на стомаха и дванадесетопръстника преди ведолизумаб. (а) Патологични находки от стомашното лечение преди ведолизумаб. Умерено активен хроничен гастрит с обилни неутрофили в епитела. (b) Патологични находки от лечението на дванадесетопръстника преди ведолизумаб. Активен дуоденит с увреждане на епитела и абсцес на криптата.

Патология на стомаха и дванадесетопръстника преди ведолизумаб. (а) Патологични находки от стомашното лечение преди ведолизумаб. Умерено активен хроничен гастрит с обилни неутрофили в епитела. (b) Патологични находки от лечението на дванадесетопръстника преди ведолизумаб. Активен дуоденит с увреждане на епитела и абсцес на криптата.

Пет дни след изписването той съобщава за рецидив на гаденето и повръщането си въпреки лечението с будезонид. Следователно той е преминал към преднизон (50 mg дневно) в продължение на 2 седмици с конусен план. Въпреки това, симптомите на горната му стомашно-чревна система се повтарят, когато преднизонът е намален до 10 mg/ден около 6-та седмица, което води до четвъртата хоспитализация. Трети CT показа субмукозен оток на проксималния дванадесетопръстник, засилване на лигавицата на тънките черва с удебеляване на стените и намалено удебеляване на стомашната стена; функции, които все още предполагат гастроентерит. Повторното ниво на липаза в кръвта е нормално. Интравенозният метилпреднизолон (40 mg на всеки 8 часа) е рестартиран за стероид-зависим гастроентерит. Той има незабавно симптоматично подобрение и е изписан след 2-дневна хоспитализация с преднизон 60 mg дневно при изписване.

Иницииране на Vedolizumab

Патология на стомаха и дванадесетопръстника след 5 дози ведолизумаб. (а) Патологични находки от лечението на стомаха след ведолизумаб. Реактивна/химическа гастропатия без активно възпаление. (b) Патологични находки от лечението на дванадесетопръстника след лечение с ведолизумаб. Нормална лигавица на дванадесетопръстника без възпаление.

Патология на стомаха и дванадесетопръстника след 5 дози ведолизумаб. (а) Патологични находки от лечението на стомаха след ведолизумаб. Реактивна/химична гастропатия без активно възпаление. (b) Патологични находки от лечението на дванадесетопръстника след лечение с ведолизумаб. Нормална лигавица на дванадесетопръстника без възпаление.

Тежест на индуцирана от ниволумаб токсичност за горните стомашно-чревни органи. Степента на повръщане и повишаването на липазата бяха оценени чрез общи критерии за терминология за нежелани събития версия 5. Събитията от постъпване в болница (оранжеви квадратчета) и инфузии на ведолизумаб (лилави триъгълници) са включени във връзка с дозата на симптома и стероидите.

Тежест на индуцирана от ниволумаб токсичност за горните стомашно-чревни органи. Степента на повръщане и повишаването на липазата бяха оценени чрез общи терминологични критерии за нежелани събития версия 5. Събитията от постъпване в болница (оранжеви квадратчета) и инфузии на ведолизумаб (лилави триъгълници) са включени във връзка с дозата на симптомите и стероидите.

Флудеоксиглюкозна позитронно-емисионна томография/компютърна томография изображения на корема преди ведолизумаб (a – f). Публикувайте 3 дози ведолизумаб (g – i). Изображения на a, d, g са позитронно-емисионна томография, изображения на b, e, h са компютърна томография, изображения на c, f, i са слети позитронно-емисионна томография/компютърна томография. (a – c) Показване на дифузно повишено поглъщане на флудеоксиглюкоза в стомаха със свързано удебеляване на стените, предполагащо гастрит (стрелки). (d – f) Показване на дифузна повишена актуализация на флудеоксиглюкоза в контурите на тънките черва със свързано удебеляване на стените, предполагащо ентерит (стрелки). (g – i) показва разрешен абнормен абсорбция на флудеоксиглюкоза и удебеляване на стените в стомаха (къси стрелки) и бримки на тънките черва (дълги стрелки), предполагащи разрешен гастрит и ентерит.

Флудеоксиглюкозна позитронно-емисионна томография/компютърна томография изображения на корема преди ведолизумаб (a – f). Публикувайте 3 дози ведолизумаб (g – i). Изображения на a, d, g са позитронно-емисионна томография, изображения на b, e, h са компютърна томография, изображения на c, f, i са слети позитронно-емисионна томография/компютърна томография. (a – c) Показване на дифузно повишено поглъщане на флудеоксиглюкоза в стомаха със свързано удебеляване на стените, предполагащо гастрит (стрелки). (d – f) Показване на дифузна повишена актуализация на флудеоксиглюкоза в контурите на тънките черва със свързано удебеляване на стените, предполагащо ентерит (стрелки). (g – i) показва разрешен абнормен абсорбция на флудеоксиглюкоза и удебеляване на стените в стомаха (къси стрелки) и бримки на тънките черва (дълги стрелки), предполагащи разрешен гастрит и ентерит.

Дискусия

ICI, включително CTLA-4, PD-1 и PD-L1, се появиха като ефективно лечение за различни напреднали злокачествени заболявания с управляеми токсичности. Индуцираните от ICI нежелани събития могат да включват всяка система от органи, от които най-често са засегнати дерматологичната, GI, чернодробната и ендокринната системи. [1–4] GA irAE са често срещани и могат да доведат до прекъсване на лечението с ICI или дори прекратяване. [3,8–10] Повечето проучвания за оценка на GA irAE обсъждат неблагоприятните ефекти на долния стомашно-чревен тракт, включващи колит и диария. [2–3,8–10] Няколко казуса съобщават за нараняване на горната част на стомашно-чревния тракт, включващо езофагит, гастрит и дуоденит. Collins et al. и Gonzalez et al. съобщава, че ендоскопско възпаление на горната част на стомашно-чревния тракт е очевидно при 68% от 25-те пациенти, подложени на оценка на EGD за симптоми на стомашно-чревния тракт. [11,12]

Когато се оценяват възможни симптоми на горната част на стомашно-чревния тракт, разликата може да бъде широка; следователно е необходимо задълбочено проучване, за да се очертаят други състояния, които могат да бъдат допринасящи фактори или основната причина за симптоматичното представяне. За този пациент, за да се определи причината за симптомите му, бяха използвани диагностични лабораторни тестове, микробиологични тестове, множество образни изследвания и ендоскопска и хистологична оценка. По-конкретно, той е подложен на оценка за стомашно-чревна инфекция, електролитни нарушения, механична обструкция и злокачествена прогресия като потенциална етиология за неговите симптоми. След изключването на други конкурентни етиологии за неговите симптоми в горната част на стомашно-чревния тракт, беше установено, че той има панкреатит въз основа на диагностични лабораторни и образни изследвания. По същия начин, той е диагностициран с имуно-медииран гастроентерит въз основа на образна диагностика и ендоскопска оценка с хистологично потвърждение. Следователно е наложително да се извърши задълбочена диагностична оценка, за да се определи причината за симптомите на горната част на стомашно-чревния тракт, за да се ръководи подходящ план за управление.

Появата на панкреатит, свързан с имунната система, в условията на терапия с ICI е доста рядка. Michot и сътр. съобщават, че сред кохорта от 909 пациенти, лекувани с анти-PD-1 или анти-PD-L1 терапия, само 0,3% са имали имунен панкреатит, очевиден от образни изследвания. [14] Освен това, клиничните прояви и резултатите от индуцирания от ICI панкреатит са описани само в няколко доклада за случаи, а лечението на панкреатит, свързан с имунната система, не е добре установено. [14–17] Настоящата препоръка за метилпреднизолон 1–2 mg/kg/ден или еквивалент се основава на няколко съобщения за случаи. [15] По този начин са необходими по-нататъшни проучвания, изследващи характеристиките на ICI-индуциран панкреатит, за да се разработи систематичен подход към диагностиката и лечението на ICI-индуциран панкреатит.

Лечението на горните GI irAEs не е добре установено. Понастоящем, като се има предвид, че irAEs се медиират от общо имунологично активиране, настоящите консенсусни насоки за лечение на GA irAE препоръчват 1-2 mg/kg/ден метилпреднизолон или еквивалент за нежелани събития от степен 2 или по-висока. [3,8,10] Лечението с кортикостероиди обаче предизвиква системна имуносупресия, което е свързано със значителна заболеваемост. При този пациент, в резултат на лечението с кортикостероиди, той страда от кандидозен езофагит и инфекция с C. difficile, свързана с продължителни хоспитализации. Освен това, GI irAE, както в този случай, могат да бъдат стероид-рефрактерни или стероидно зависими, което налага дълъг курс на стероиди, причинявайки повишена тежест за пациента. [3,8,10] Има и дебат относно потенциалното нежелано въздействие на системната имуносупресия върху противотуморния ефект на лечението с ICI, въпреки че това не е доказано в малки проучвания. [18–23] Като цяло потенциалните неблагоприятни ефекти, свързани със стероидите, подчертават важността на ефективна стероид-щадяща терапия, която е безопасна, без да предизвиква системна имуносупресия. Особено при стероидни рефрактерни заболявания ранното въвеждане на такъв агент е от значение за избягване на нежелана заболеваемост.

Ведолизумаб, човешко моноклонално IgG1 антитяло срещу α4 β7 интегрин, насърчава специфична за червата имуносупресия с постепенно настъпване на терапевтичен ефект. Той е одобрен за лечение на възпалителни заболявания на червата, на Crohn и улцерозен колит. Наскоро ведолизумаб е описан като лечение на имунен ентероколит в поредица от случаи и в доклад за случая като лечение на имунен ентерит. [22,23] В това проучване на случая, ведолизумаб се свързва със симптоматично разрешаване в рамките на 2 седмици и в крайна сметка завършва хистологична ремисия. Специфичната за червата активност на ведолизумаб може да бъде обещаваща за употребата му заедно с имунотерапия на рака, тъй като не променя екстра-чревния имунитет. [22,23] Другият объркващ фактор за благоприятния изход на GI irAE, в този случай, е потенциалният намаляващ ефект на имунотерапията, подкрепен от доказателства за рецидивиращ рак.

Към днешна дата това е първото изследване на случая, което описва потенциалната ефикасност на ведолизумаб при лечението на irAE на горните GI. Въпреки това, значителното ограничение, свързано с естеството на всяко проучване на случай, изключва всякакви значими препоръки относно ефективността на ведолизумаб за лечение на irAE на горната част на стомашно-чревния тракт. Следователно са необходими мащабни проучвания за по-нататъшно изследване на ефикасността и безопасността на ведолизумаб при лечението на irAE на горния GI.

Заключение

Гастроентеритът и панкреатитът са нечести нежелани събития при лечение с ICI. Неспецифичното представяне на двете и широкият диференциал на етиологиите може да доведе до погрешно диагностициране на тези субекти. Следователно задълбочената диагностична оценка с високо ниво на информираност за характеристиките на токсичността на ICI е от решаващо значение за постигане на правилната диагноза и осигуряване на подходящо лечение. Въпреки че стероидите са терапия от първа линия с доказана ефективност в повечето случаи на irAE, стероидно-рефрактерните случаи могат да доведат до значителна заболеваемост, ако не се осигури своевременно подходящо лечение. Ние съобщихме за първия случай на стероидно-рефрактерно увреждане на горната част на стомашно-чревния тракт едновременно с панкреатит, вторичен след лечение с ниволумаб, който беше успешно лекуван с ведолизумаб, постигайки клинична и хистологична ремисия при 7-месечно проследяване. С нарастващия брой ICI в настоящата клинична практика, разумно се очаква, че честотата на всички irAE ще се увеличи. Следователно е наложително всички клиницисти да бъдат информирани за своите потенциални неблагоприятни ефекти, за да се наложи бърза диагностика и лечение.

Декларация за съгласие на пациента

Авторите удостоверяват, че са получили всички подходящи формуляри за съгласие на пациента. Във формата пациентът (ите) са дали/са дали своето/своето съгласие неговите/нейните/техните изображения и друга клинична информация да бъдат докладвани в дневника. Пациентите разбират, че техните имена и инициали няма да бъдат публикувани и ще бъдат положени необходимите усилия за прикриване на самоличността им, но анонимността не може да бъде гарантирана.