Урат, транспортиран през апикалната мембрана на проксималните тубулни клетки, в замяна на аниони, които навлизат в клетки или чрез Na + -съединени транспортери в апикалната мембрана, или чрез органични анионни транспортери в базолатералната мембрана (182, 307, 661, 662).

преглед

Свързани термини:

  • Алопуринол
  • Протеин
  • Възпаление
  • Уролитиаза
  • Калциев пирофосфат
  • Хиперурикемия
  • Подагра
  • Пикочна киселина
  • Raptor

Изтеглете като PDF

За тази страница

Първична бъбречна урикозурия

Макото Хосоямада,. Hitoshi Endou, в Генетични заболявания на бъбреците, 2009

Транспортер на уратния ефлукс в базолатералната мембрана

Изтичането на урат от тубуларните клетки към интерстициума не е проучено достатъчно. С помощта на везикули на базолатерална мембрана на плъхове е демонстриран урат/хлориден анионообменник (Kahn et al 1985). Този урат/хлориден анионообменник в базолатералната мембрана не се инхибира от PAH и лактат. Тъй като транспортирането на урат от човешки OAT1 е инхибирано от PAH и външно изчерпване на хлоридите, човешкият OAT1 изглежда неблагоприятен, тъй като молекулата за обмен на урат/хлорид аниони (Ichida et al 2003). Въпреки че човешкият OAT3 е кандидат за урат/хлориден анионообменник в базолатералната мембрана, човешкият OAT3 е показан да посредничи за секреторния приток на урат като обменник на урат/алфа-кетоглутарат (Bakhiya et al 2003). Тези OAT транспортери на базолатералната мембрана изглежда действат като транспортери на урат за секреторен поток на урат, а не за реабсорбционен излив на урат; следователно се смята, че друга транспортерна молекула за реабсорбционен излив на урат се експресира в базолатералната мембрана.

Актуализация за котешка уролитиаза

Урати.

Не са разработени медицински протоколи за насърчаване на разтварянето на амониев урат при котките. Въпреки това, разтварянето с диета с ниско съдържание на пурини и алопуринол (инхибитор на ксантиноксидазата) е успешно при някои котки. 32

Предотвратяването на рецидив се постига чрез лечение на основни причини, като поставяне на амероиден констриктор за екстрахепатални портоваскуларни аномалии. За котки с идиопатични уратни уролити, диетичното изменение е основното лечение. Трябва да се хранят диети, ограничени в пурините и насърчаващи алкална урина. Инхибиторите на ксантиноксидазата при котките могат да причинят странични ефекти, включително GI разстройство, левкопения, тромбоцитопения, хепатит и бъбречна недостатъчност. Следователно тяхното използване е запазено за силно рецидивиращи заболявания. 32

Биомаркери на болестта на Паркинсон

Хуаджун Джин,. Anumantha G. Kanthasamy, в Biomarkers in Toxicology (Второ издание), 2019

Урат

Етиология и патогенеза на хиперурикемия и подагра

Клетъчно разпознаване на кристален урат

Кристалите MSU взаимодействат и силно стимулират редица възпалителни клетки. Начинът, по който кристалите активират клетките, продължава да бъде предмет на изследване. Предложени са няколко механизма, включително (1) разпознаване на кристали чрез толподобни рецептори (TLR), (2) взаимодействия между уратни кристали и холестеролни салове в клетъчната мембрана и (3) директни фагоцитни механизми.

TLR са критични за вродения имунитет и позволяват на организмите бързо да разпознават бактериите и вирусите въз основа на стереотипни характеристики (т.е. молекулярни модели, свързани с патогени), а не характеристики, уникални за конкретния нашественик. Тъй като теоретично кристалният урат може да се третира като чужда молекула, няколко изследователи са изследвали дали кристалите на уратите активират TLR. При нокаутиращите мишки TLR2 и TLR4, намаленото производство на IL-1β и TNF, както и намаленият приток на неутрофили в модела на възпаление на възпаление на въздушни торбички, предизвикан от кристали на урат, твърдо твърдят за ролята на TLR в реакциите на уратни кристали. 203 Нарушаването на възпаление, задвижвано от урати, при нокаутиращи мишки CD14 също изглежда подкрепя ролята на TLR, тъй като CD14 е от съществено значение за TLR2- и TLR4-зависимата сигнализация. 204 Интересното е, че Joosten и колеги 205 предполагат, че активирането на TLR2 от кристали MSU изисква едновременно излагане на рецепторите на свободни мастни киселини C18: 0. Други изследователи обаче не наблюдават ефект от множество TLR нокаути върху миши модели на индуцирано от урати възпаление. 206 Поради това ролята на TLR в уратната сигнализация остава открит въпрос.

Други автори подчертават способността на кристалите MSU да взаимодействат електростатично с холестерола. 207 Богатите на холестерол области на плазмените мембрани (липидни салове) са характерно плътни в сигналните молекули и представляват горещи точки за клетъчно активиране. Независими от рецептори взаимодействия между кристален MSU и липидни салове са демонстрирани в дендритни клетки, което води директно до клетъчно активиране. Механизмът зад този ефект изглежда е свързан с агрегацията на липидни салове, зависима от водородната връзка; агрегирането на трансмембранни рецептори в саловете след това води до активиране на имунорецепторни тирозинови мотиви за активиране, последвано от активиране на сигналната молекула Syk. 208 209 Syk активирането от своя страна може да индуцира клетъчно активиране, включително сигнализиране за фосфатидилинозитол 3 киназа (PI3K), пренареждане на цитоскелета и кристална фагоцитоза.

Както беше отбелязано по-горе, кристалите MSU могат да бъдат покрити от имуноглобулини и други серумни протеини и могат да служат като субстрат за активиране на комплемента. По този начин покритите с протеини уратни кристали могат също да активират клетките чрез способността им да ангажират Ig, комплемента и евентуално други рецептори на клетъчната повърхност. 210 В съответствие с този модел, наблюдавано е, че покритите с IgG, но не и покрити с IgM уратни кристали предизвикват по-големи възпалителни реакции, отколкото тези, които не са покрити. 211

Етиология и патогенеза на подагра

Lachy McLean, Nicola Dalbeth, в Ревматология (Шесто издание), 2015

Протеини, свързващи се с уратни кристали

MSU кристалите са съставени от силно подреден, редовен набор от уратни и натриеви йони и водни молекули. Въпреки че кристалната повърхност на MSU има нетен отрицателен заряд, някои положителни заряди също са изложени. Кристалните повърхности на MSU могат да свързват различни липиди, липопротеини и протеини, 50 включително имуноглобулин G (IgG), който се свързва както чрез взаимодействие със заряд, така и чрез водородна връзка. Получената конформационна промяна в IgG насърчава фагоцитозата от клетки с Fcγ рецептори (напр. FcγRIII, CD16).

Комплементната система участва в остро възпаление на подагра на няколко нива. Свързаният с кристали IgG активира класическия път на комплемента. Уратните кристали също активират комплемента директно както по класическия, така и по алтернативния път на комплемента. Тези пътища насърчават по-нататъшното опсонизиране чрез отлагане на продукта на разделяне на комплемента C3b върху кристалната външност. C3b се разпада до iCb и взаимодейства с рецептора за комплемент CR3 (CD11b/CD18).

Разтворимите комплементни разделени продукти C3a и C5a действат като допълнителни хемоаттрактанти. „Комплексът за мембранни атаки“ (MAC), който се състои от компонентите на терминалния комплемент C5b до C9, може да играе важна роля; зайци, които нямат MAC компонент C6, имат намален неутрофилен отговор на уратни кристали. 51

Покриването на кристали MSU с аполипопротеин може да противодейства на опсоничните ефекти на IgG Fc и да се допълва, като намалява привлекателността на уратните кристали за фагоцитите. 52 Аполипопротеин В (апо-В) е основен компонент на серумната фракция на липопротеините с ниска плътност и може да покрива кристали, за да инхибира стимулацията на неутрофилите. Apo-E има подобни ефекти и може да бъде направен локално от синовиални макрофаги.

Други протеини, открити на уратни кристални повърхности, включват допълнителни продукти за активиране на комплемента, лизозомни ензими и противовъзпалителния цитокин трансформиращ растежен фактор-β (TGF-β). Възпалителният потенциал на кристалите MSU отразява баланса между провъзпалителните и противовъзпалителните елементи на това покритие.

Пурин, пиримидин и метаболизъм с един въглерод

Образуване на карбамоил аспартат

Карбамоил аспартатът има всички компоненти на крайния пиримидинов пръстен (фиг. 14-7). Образува се от кондензацията на аспартат с карбамоил фосфат. След като пръстенът е затворен, той се превръща по синтетичния път до крайните продукти уридин трифосфат (UTP), цитидин трифосфат (CTP) и тимидилат.

Непосредственият предшественик на карбамоил аспартат е карбамоил фосфат. Този предшественик се образува в цитоплазмата в реакция, катализирана от цитоплазмен карбамоил фосфат синтетаза. Подобно на митохондриалната форма, която функционира в урейния цикъл, цитоплазматичната карбамоил фосфат синтетаза използва АТФ и бикарбонат (CO2) при образуването на карбамоил фосфат. Разликата в тези два ензима е източникът на азот. В сравнение с цикъла на карбамид, който служи като процес за обезвреждане на азота под формата на карбамид (вж. Глава 12), образуването на карбамоил фосфат е синтетичен процес с глутамин като източник на азот. N-ацетилглутаматът няма ефект върху активността на цитоплазматичната форма на карбамоил фосфат синтетаза, за разлика от неговия стимулиращ ефект върху митохондриалната форма.

Кристали на натриев урат

При пациенти с подагра пикочната киселина се натрупва в кръвта и тъканите. Поради ниското си рН от 5,4, пикочната киселина съществува под формата на натриев урат, което прави иглевидни кристали, когато се утаи от разтвора. Нормалните концентрации на натриев урат не образуват кристали, но увеличеното производство или намалената екскреция могат да повишат тези концентрации. Тъй като синовиалната течност е по-лош разтворител за натриев урат, отколкото плазмата и периферните стави са склонни да бъдат с по-ниска температура, натриевият урат е по-вероятно да се утаи и да причини дразнене и артрит в периферните стави (напр. Пръстите на краката и пръстите).

Лечение на подагра

Повишените концентрации на урат се поставят под контрол или с колхицин, или с алопуринол. Колхицинът действа, като инхибира възпалението, като предотвратява миграцията на неутрофили и фагоцитозата. Фагоцитният процес изисква образуването на микротубули, но колхицинът кара микротубулите да се разглобяват. Алопуринолът действа чрез инхибиране на ксантиноксидазата. Това създава разпределение на крайните продукти между хипоксантин, ксантин и урат, като по този начин намалява концентрацията на урат. Повишенията на хипоксантин и ксантин, които също се отделят с урината, не водят до образуване на кристали в тъканите.

Аспартат транскарбамоилазата комбинира цялата структура на аспартат с карбамоил фосфат, за да образува карбамоил аспартат. Тази реакция, подобна на тази за карбамоил фосфат синтетазата, се регулира така, че пурините и пиримидините да се образуват в балансирани концентрации в клетката.

Пурин, пиримидин и метаболизъм с един въглерод

Образуване на карбамоил аспартат

Карбамоил аспартатът има всички компоненти на крайния пиримидинов пръстен (фиг. 14-7). Образува се от кондензацията на аспартат с карбамоил фосфат. След като пръстенът е затворен, той се превръща по синтетичния път до крайните продукти уридин трифосфат (UTP), цитидин трифосфат (CTP) и тимидилат.

Непосредственият предшественик на карбамоил аспартат е карбамоил фосфат. Този предшественик се образува в цитоплазмата в реакция, катализирана от цитоплазмен карбамоил фосфат синтетаза. Подобно на митохондриалната форма, която функционира в урейния цикъл, цитоплазматичната карбамоил фосфат синтетаза използва АТФ и бикарбонат (CO2) при образуването на карбамоил фосфат. Разликата в тези два ензима е източникът на азот. В сравнение с използването на амоняк като източник на азот за цикъла на урея, който служи като процес за обезвреждане на азота под формата на карбамид (виж глава 12), образуването на карбамоил фосфат е синтетичен процес, който използва глутамин като източник на азот . N-ацетилглутаматът няма ефект върху активността на цитоплазмената форма на карбамоил фосфат синтетаза, за разлика от неговия стимулиращ ефект върху митохондриалната форма.

Аспартат транскарбамоилазата комбинира цялата структура на аспартат с карбамоил фосфат, за да образува карбамоил аспартат. Тази реакция, подобна на тази за карбамоил фосфат синтетазата, се регулира така, че пурините и пиримидините да се образуват в балансирани концентрации в клетката.

Кристали на натриев урат

При пациенти с подагра пикочната киселина се натрупва в кръвта и тъканите. Поради ниското си рН от 5,4, пикочната киселина съществува под формата на натриев урат, което прави иглевидни кристали, когато се утаи от разтвор. Нормалните концентрации на натриев урат не образуват кристали, но увеличеното производство или намалената екскреция могат да повишат тези концентрации. Тъй като синовиалната течност е по-лош разтворител за натриев урат, отколкото плазмата и периферните стави са склонни да бъдат с по-ниска температура, натриевият урат е по-вероятно да се утаи и да причини дразнене и артрит в периферните стави (напр. Пръстите на краката и пръстите).

Лечение на подагра

Повишените концентрации на урат се поставят под контрол или с колхицин, или с алопуринол. Колхицинът действа чрез инхибиране на възпалението чрез предотвратяване на миграцията на неутрофили и фагоцитозата. Фагоцитният процес изисква образуването на микротубули, но колхицинът кара микротубулите да се разглобяват. Алопуринолът действа чрез инхибиране на ксантиноксидазата. Това създава разпределение на крайните продукти между хипоксантин, ксантин и урат, като по този начин намалява концентрацията на урат. Повишенията на хипоксантин и ксантин, които също се отделят с урината, не водят до образуване на кристали в тъканите.

Тофус Биология и патогенеза на мононатриево-уратно-кристално-индуцирано възпаление

Ru Liu-Bryan, Robert Terkeltaub, в подагра и други кристални артропатии, 2012 г.

Други механизми за предаване на сигнали, чрез които кристалите на MSU активират клетките за насърчаване на възпалението

Кристалите MSU индуцират функционални реакции като дегранулация, генериране на реактивен кислород и експресия на възпалителни гени в огромно разнообразие от клетки. MSU кристалите могат физически да нарушат клетъчните мембрани и да увеличат мембранната пропускливост чрез мембранолитични ефекти, характеризирани първо за еритроцитите. Активирането на плазмената мембрана от кристали на MSU обаче е много по-сложно и включва ангажиране и групиране на мембранни протеини (например CD11b/Cd18, Fc рецептор CD16) и ефекти като активиране на мембранни G протеини (включително Giα2) в неутрофили. 99 Бързата индукция от MSU кристали на цитозолна калциева мобилизация се модулира чрез хидролиза на фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PIP2) и генериране на инозитол-1,4,5-трисфосфат (IP3). 100 Тези ефекти на кристалите MSU се развиват бавно спрямо ефектите на хемотаксичните фактори в неутрофилите и не изискват активиране на G протеина, чувствителен към коклюш. 99 100 ремоделиране на фосфолипиди в плазмената мембрана включва също активиране на фосфолипази А2 и D. 23,101

Активирането от MSU кристали на фокалната адхезия, медиираща киназа Pyk2, подкрепя значението на точкова адхезия на кристала към плазмената мембрана. 17 MSU кристала също индуцират активиране на тирозин кинази от семейство Src, което е необходимо за активиране на няколко други кинази, включително фосфолипаза С, конвенционална протеин киназа С (PKC), Syk, Tec и PI3K, които играят основна роля в многобройните възпалителни реакции . 16 IL-8 индукцията е пример за добре проучен отговор. MSU кристалите активират тирозин кинази от семейство Src, които водят до активиране на митоген-активирани протеинкинази (MAPKs) ERK1/ERK2, JNK и p38 в клетки от моноцитна линия, за да индуцират IL-8. 18 По-специално, активирането на ERK1/2 пътя медиира активиране на транскрипционни фактори NF-κB и AP-1, съществен набор от сигнали за индукция на IL-8 иРНК в отговор на MSU кристали. 19.

Мембранни транспортери и транспортерни субстрати като биомаркери за фармакокинетика на лекарствата, фармакодинамика и токсичност/нежелани събития

Беата Тот,. Rémi Magnan, в Biomarkers in Toxicology, 2014

Урат

Уратът е продукт на разпадане на пуриновите нуклеотиди при хората. Основното място на образуване на урат е черният дроб; много тъкани обаче допринасят за изхода. Основният път на екскреция е през бъбреците, но също така се забелязват чревната и жлъчната екскреция.

Въпреки това, както OAT1, така и OAT3 са широкоспектърни специфични лекарствени транспортери и инхибирането на тези транспортери е свързано с индуцирана от лекарства хиперурикемия (Sato et al., 2008).

Хиперурикемията е сериозно състояние, което предразполага пациентите към развитие на подагра. Следователно серумният урат се приема като разтворим биомаркер при хронична подагра (Stamp et al., 2011). В допълнение, индуцираното от лекарството повишаване на серумния урат може да бъде първият признак на потенциала за лекарствено взаимодействие на кандидат-лекарствата.