Терапевтична дилема

Епидемиология

В общата популация разпространението на прости чернодробни кисти, открити с ултразвук, се увеличава с възрастта, достигайки 4% на приблизително 70-годишна възраст. Паралелно с констатациите на прости кисти в бъбреците, повечето чернодробни кисти са единични, но две или три кисти се откриват при една четвърт от пациентите с прости непаразитни чернодробни кисти. Поликистозът на черния дроб като изолирано заболяване може да бъде спорадичен или доминиращо наследен. Тъй като не е извършван голям систематичен скрининг за чернодробни и бъбречни кисти при роднини на пациентите с PLD, съответното разпространение на наследствената и спорадична форма не е известно. В повечето случаи PLD е свързан с ADPKD и е свързан или с PKD1 (основният локус, отговорен за заболяването), или с PKD2. Изолираната форма на автозомно доминиращ PLD е твърдо установена като отделно наследствено заболяване, несвързано с PKD1 или PKD2 (1).

участие

Рискови фактори

При ADPKD чернодробните кисти изглежда се развиват по-късно от бъбречните кисти. Изследванията с напречно сечение чрез ултразвуково изследване или сканиране с компютърна томография (CT) показват стабилно увеличаване на честотата с напредване на възрастта. Въпреки че чернодробните кисти са много редки за хора под 20 години, тяхното разпространение се увеличава от 20% през третото до 70% през седмото десетилетие от живота, достигайки плато над този праг (2). Защо чернодробните кисти не се развиват при някои пациенти в напреднала възраст с ADPKD остава неизвестно. Интересно е, че количественото определяне на CT сканиране при PLD не показва намаляване на обема на чернодробния паренхим, а по-скоро увеличаване на обема на чернодробната киста (3). Дали съществуват фини разлики по отношение на чернодробния фенотип, като възрастта в началото или разпространението, сред семействата PKD1 и PKD2 изисква по-нататъшно проучване.

Жените са по-склонни към чернодробно заболяване, отколкото мъжете. Чернодробните кисти не само се разпознават по-рано, но също така са по-многобройни и по-големи при жените, отколкото при мъжете. В Съединените щати беше установено, че броят на бременностите корелира с броя на чернодробните кисти. В допълнение, предишната употреба на естрогени беше идентифицирана като рисков фактор за прикриване на чернодробни кисти. При жени в постменопауза, проучване на случай-контрол документира, че 1-годишният курс на Premarin е свързан със 7% увеличение на обема на черния дроб в резултат на паралелни промени в обема на кисти и паренхими в лекуваната група спрямо -2% промяна в контролата група (4). Дали употребата на некинови естрогени, както се практикува в момента в повечето европейски страни, крие подобен риск, не е известно.

Малка част от пациентите с ADPKD развиват масивно кистозно засягане на черния дроб. Повечето са жени. Семейната агрегация за масивна чернодробна кистозна болест е рядка. Симптоматична PLD може да се появи при много млади жени и е в контраст с лекотата на бъбречното засягане. Например, според нашия опит, обобщен през 1997 г. и въз основа на 37 пациенти с ADPKD с масивна хепатомегалия, 35 са жени и само 1 от 110 роднини на ADPKD са имали симптоматична PLD (5). Средната възраст при първата хоспитализация за чернодробни симптоми е 46 години (диапазон от 23 до 64 години), а бъбречното засягане е изключително хетерогенно; 47% от пациентите са имали серумен креатинин под 120 μmol/L, 22% са имали умерена до тежка бъбречна недостатъчност и 21% са били на редовна диализа. За разлика от северноамериканските данни, открихме, че многобройните бременности или употребата на естроген-съдържащи контрацептиви не са предпоставка за масивно чернодробно заболяване, тъй като четири жени (11%) никога не са използвали контрацептиви, а седем (20%) никога не са били бременни. В обобщение, епидемиологичните данни сочат, че специфична мутация не е свързана с чернодробния фенотип в повечето случаи, но че последният е силно повлиян от хормоналната среда.

Патогенеза

Преди идентифицирането на първичния молекулярен механизъм на цистогенезата (вж. По-долу), PLD се разглежда като нарушение на развитието на малки интралобуларни жлъчни пътища. Ембриологичните проучвания показват аномалия при ремоделирането на дукталната плоча. Всъщност чернодробните кисти при пациенти с ADPKD възникват от две различни структури. Интрахепаталните кисти произхождат от билиарни микрохарматоми. Последните представляват свръхрастеж на жлъчните каналчета. Докато растат, те се откъсват от жлъчните пътища, от които произлизат, въпреки че епителната обвивка запазва отличителните характеристики на билиарния епител. Тези кисти са разположени най-вече в периферните части на черния дроб, показвайки интрапаренхиматозно местоположение на CT с контраст. Техният диаметър варира от по-малко от 5 mm до повече от 10 cm. Изненадващо е, че перибилиарните жлези, които обграждат големи интрахепатални жлъчни пътища, също се подлагат на кистозна дилатация при поликистозни пациенти (6). Съответните кисти обикновено са малки и се намират в чернодробния хилум или обграждат по-големия портален тракт.

Клоналност в чернодробните кисти и уроци от нокаут мишки

Клинични проявления

Рискът от претърпяване на усложнение, свързано с PLD, е слабо дефиниран. Няма налична точна оценка на разпространението му. Преди 15 години, в ерата на предиализата, много малко внимание се отделя на чернодробните усложнения, освен спорадичните усложнения, споменати в докладите за случая. При първия опит да се очертаят чернодробните лезии при пациенти с ADPKD на бъбречна заместителна терапия, бяхме впечатлени от тежестта на чернодробните усложнения. Инфекцията на чернодробна киста или холангиокарцином е причина за 10% от смъртните случаи, най-често при пациенти на редовна диализа (12). В най-новия период беше показано, че чернодробните усложнения имат ограничено въздействие върху резултата и са по-редки при бъбречна заместителна терапия, отколкото се очаква въз основа на тези ранни наблюдения (2). Голям опит в управлението на масивна PLD е натрупан в няколко хирургични серии. Документираме тенденция към по-ранна чернодробна заболеваемост, илюстрирана от по-млада възраст при хоспитализация за чернодробни усложнения (19 до 64 години) и по-малко тежко бъбречно засягане, с 21% от пациентите на бъбречна заместителна терапия. Въпреки че пристрастията при набиране на персонал могат да обяснят тази тенденция, също така е възможно промените в експозицията на естрогени да са променили естествената история на PLD.

Остри усложнения на PLD

Чернодробни усложнения при автозомно-доминираща поликистоза на бъбреците

Хронични усложнения: PLD и масивният поликистозен черен дроб

Хроничните симптоми, свързани с огромен поликистоз на черния дроб, включват тежест в корема или разтягане и периодична или продължителна болка. Механичната компресия измества съседните органи, включително червата, диафрагмата и коремната стена и е отговорна за ранното ситост, диспнея, коремни хернии и пролапс на матката. В края на спектъра могат да присъстват екстремни увреждания, недохранване и физическо изтощение.

За разлика от прогресивното влошаване на бъбречната функция в продължение на десетилетия, чернодробната функция остава незасегната независимо от размера на черния дроб. Това се дължи на запазването на чернодробния паренхим. Симптомите на чернодробна недостатъчност трябва да предизвикат изследване за диагноза, различна от PLD. Въпреки това, при масивна PLD, при две трети и половината от пациентите се отбелязват умерени повишения на серумната у-глутамил трансфераза или алкална фосфатаза, вариращи между 2 и 5 пъти горната граница на нормата. Серумните нива на аминотрансфераза или билирубин са повишени в по-малко от 20% от случаите. В допълнение, лошият хранителен статус не е рядкост при тези пациенти, както се оценява от серумния албумин и общия холестерол (5, 15).

Усложнения, наложени върху масивна PLD

Сканиране с компютърна томография (CT) с контраст, показващо масивна поликистоза на черния дроб (PLD) с дифузни малки кисти, но единична голяма киста и асцит при 57-годишна жена с ADPKD. Пощаден е само опашният лоб. Серумният креатинин е 105 μmol/l.

Как може да се диагностицира запушването на чернодробния венозен отток? Доплер ултразвукът и КТ лесно показват компресия на чернодробните вени и долната куха вена от обемни кисти в задно местоположение. Доказателства за запушване на чернодробния венозен изток могат да бъдат получени (1) чрез хемодинамични проучвания, показващи градиент на налягането през мястото на запушване, (2) чрез кавография, демонстрираща компресия и колатерална циркулация (16), (3) или чрез доказателства за запушване на чернодробната вена. Ядрено-магнитен резонанс позволява оценка на проходимостта и посоката на потока в чернодробните или порталните вени, както и долната куха вена при пациенти с PLD (17).

Жълтеницата е рядка и предполага компресия на жлъчните пътища в порта хепатис. Ниският сърдечен дебит с повтаряща се хипотония по време на сесията на хемодиализа може да бъде свързан с нарушен кръвен поток в долната куха вена в резултат на компресия от киста. Остра чернодробна венозна тромбоза и синдром на Budd-Chiari са докладвани след едно- или двустранна нефректомия при пациенти с ADPKD (19). Напоследък се съобщава и за прогресивна чернодробна недостатъчност, но основният механизъм остава неясен (20).

Усложнения, несвързани с чернодробни кисти

Вродена чернодробна фиброза. Вродената чернодробна фиброза (CHF) е постоянна характеристика на рецесивната форма на PKD. Независимо от това, CHF вече е разпознат при повече от 20 пациенти с ADPKD. Всички съобщени досега случаи се отнасят до семейства с PKD1 (21). За разлика от бъбречната кистозна болест, не се наблюдава вертикално предаване на чернодробно засягане при тези семейства, но някои братя и сестри са засегнати. Молекулярният механизъм на такава фенотипна вариабилност не е изяснен (22). При CHF порталната хипертония може да присъства в ранна детска възраст или преди 25-годишна възраст. Увеличаването на далака и варикозното кървене са видни открития. Ако е налице, асцитът е транссудативен. Чернодробни кисти са открити само в два случая на CHF. CHF може да бъде свързана с фокално или дифузно кистозно разширение на сегментните жлъчни пътища (синдром на Caroli), което се визуализира добре чрез холангио-CT или магнитно-резонансна холангиография. При тези пациенти е показано конвенционално лечение на портална хипертония, включително неселективни β-блокери.

Злокачествени тумори. Установени са няколко случая на холангиокарцином (12). Съобщава се за интригуваща връзка на злокачествени чернодробни кисти и панкреатичен цистаденокарцином при две сестри с ADPKD (23).

Лечение на масивна PLD

Наскоро бе постигнат поразителен напредък в чернодробната хирургия и трансплантация, но изборът на подходящия подход остава предизвикателство. Стана привлекателно да се намали размерът на черния дроб при най-тежко засегнатите пациенти, но операцията крие значителен риск. Няма консенсус относно подбора на пациентите, оптималното време и най-добрия начин на терапия. Трябва да се направи оценка на пациента за наличие на дискомфорт и физическо увреждане, свързани с размера на черния дроб, насложени чернодробни усложнения и бъбречна функция, и трябва да се оцени цялостното физическо състояние. И накрая, ограниченията и усложненията на операцията трябва да бъдат обсъдени с пациента.

Аспирация на кистозна течност

Перкутанната аспирация винаги трябва да се комбинира със склеротерапия с използване на алкохол или миноциклин, за да се сведе до минимум рецидивът в резултат на секрецията на течност от стената на кистата. Устойчиво подобрение се наблюдава при половината от пациентите, а втори опит е ефективен при половината от тези с първична недостатъчност. Кистната инфекция и перитонеалното или жлъчното изтичане на алкохол са основните рискове от техниката. Трябва да се обмисли склеротерапия, ако трябва да се лекува ограничен брой (по-малко от 5) големи кисти (Фигура 2). Обикновено предлага временно облекчение.

Контрастна CT сканиране преди (A) и 6 месеца след (B) успешна алкохолна склеротерапия на две чернодробни кисти, отговорни за болезненото изпъкване под гръдната кост.

Стентиране

При избрани пациенти разумно стентиране може да възстанови проходимостта на потока и да премахне градиента на налягането в резултат на компресия на киста в портала или кавалната циркулация. Перкутанно портално венозно стентиране и трансхепатален портосистемен шънт (TIPS) са били използвани при двама пациенти, които са имали противопоказания за тежка чернодробна хирургия и които са имали варикозно кървене и рефрактерен асцит, съответно. Стентирането на долната куха вена също се използва успешно (Фигура 3).

(А) Кавограма, показваща външна компресия на долната куха вена от чернодробна киста на нивото на чернодробната вена. Градиент на налягане от 12 mmHg е документиран през сегмента, компресиран от кистата. (B) Стентирането на кухата вена възстановява проходимостта и постига незабавно облекчаване на симптомите.

Киста Фенестрация

Контрастна КТ на корема, показваща няколко масивни кисти в десния лоб на черния дроб при 46-годишна жена с ADPKD на жена с леко бъбречно засягане. Фенестрацията на двете най-големи кисти постигна дълготрайно подобрение.

Фенестрацията на киста трябва да се извършва при симптоматични пациенти с малко повърхностни големи кисти (с размер> 5 cm, с изключение на задната локализация) и с умерена бъбречна недостатъчност (серумен креатинин Вижте тази таблица:

  • Преглед на линия
  • Преглед на изскачащия прозорец

Резултати от чернодробна резекция при поликистоза на черния дроб a

В дългосрочен план почти всички пациенти изпитват трайно подобрение (Фигура 5) въпреки ранните усложнения. В най-голямата публикувана поредица средният обем на черния дроб, оценен чрез CT сканиране, намалява от 9357 cm 3 на 3567 cm 3 след чернодробна резекция (15). Трябва да се отбележи, че обемът на черния дроб остава стабилен следоперативно при почти всички пациенти. Въпреки това, ние наблюдаваме значително увеличаване на черния дроб при 34-годишна жена в резултат на разширяване на остатъчни кисти, които изискват втора резекция 4 години след първоначална успешна процедура. Такъв късен рецидив се наблюдава и при най-младия от 31 пациенти, оперирани в клиниката Mayo (15). Като цяло, масивното поликистозно уголемяване с малки кисти се лекува по-добре чрез чернодробна резекция, отколкото само чрез фенестрация. Тъй като пациентите с тежка бъбречна недостатъчност изглежда са изложени на по-висок риск от тежки усложнения, ние препоръчваме да се обмисли чернодробна резекция, когато серумният креатинин е все още под 200 μmol/L.

CT преди (отгоре) и една година след (отдолу) чернодробна резекция при 46-годишна жена с ADPKD. Обърнете внимание на увеличен ляв бъбрек.

Трансплантация на черен дроб

Характеристики на чернодробната трансплантация при 51 пациенти с автозомно-доминираща поликистоза с поликистоза на черния дроб

Трябва да се обмисли изолирана ортотопна трансплантация на черен дроб при пациенти с ADPKD със силно увреждаща PLD, когато пациентите имат дифузно кистозно засягане и портална хипертония или лоша чернодробна функция или когато чернодробната резекция е неуспешна или не може да се използва (Фигура 6); в идеалния случай трябва да се извършва преди пациентите да са в лошо физическо състояние. Комбинираната чернодробна/бъбречна трансплантация трябва да бъде ограничена до пациенти с напреднала бъбречна недостатъчност.

Контрастна КТ на корема при 39-годишна жена с ADPKD и масивна поликистоза на черния дроб с портална хипертония. Обърнете внимание на стомашна компресия и изместване на долната куха вена (отгоре, вляво), но само леко бъбречно кистозно заболяване. Трансплантацията на черен дроб беше успешна за постигане на дългосрочно симптоматично облекчение.

Заключение

Значителна представа за патогенезата и естествената история на PLD при пациенти с ADPKD е придобита през последните 2 десетилетия. В бъдеще ясното идентифициране на генетични и екологични модификатори ще повиши разбирането за развитието и растежа на чернодробните кисти и ще помогне да се идентифицират пациенти, които са изложени на риск от развитие на екстремен чернодробен фенотип. Междувременно за пациент с масивна чернодробна кистозна болест е наложително да се разработят рационални насоки, които да установят съответно индикациите за чернодробна резекция и чернодробна трансплантация, както и оптималното им време.