Карло Селми

1 Катедра по медицина и отдел за автоимунитет и метаболизъм, IRCCS-Istituto Clinico Humanitas, Университет в Милано, чрез. А. Манцони 56, 20089 Роцано (Мичиган), Италия

засягане

Мария де Сантис

1 Катедра по медицина и отдел за автоимунитет и метаболизъм, IRCCS-Istituto Clinico Humanitas, Университет в Милано, чрез. А. Манцони 56, 20089 Роцано (Мичиган), Италия

М Ерик Гершуин

2 Отдел по ревматология, алергия и клинична имунология, Калифорнийски университет в Медицинско училище в Дейвис, 451 E. Health Sciences Drive, Suite 6510, Davis, CA 95616, САЩ

Резюме

Черният дроб често се пренебрегва като прицелен орган, като патологията е или вторична за основното заболяване, или поради токсичността на терапиите и медицинските усложнения на екстрахепаталните заболявания. Поради това е важно клиничният ревматолог да е наясно с диагностичната процедура за проследяване на увреждането на черния дроб. Всъщност системните ревматологични заболявания могат да бъдат свързани с чернодробни аномалии, вторични поради наличието на съпътстващо автоимунно чернодробно заболяване (особено първична билиарна цироза или автоимунен хепатит), прякото участие на чернодробния паренхим или въздействието на медицински лечения (особено метотрексат) върху Черният дроб. В допълнение, ревматологът трябва да е наясно с въздействието на имуносупресивните агенти върху основните вирусни инфекции, особено вирусния хепатит. Тук правим преглед на данните за ролята на черния дроб в клиничното лечение на системни ревматични заболявания.

Въведение

Черният дроб е сред най-големите лимфоидни органи и действа не само като място на толерантност, но и като основна защитна линия в лигавичната имунобиология [1]. Освен това в черния дроб има критично взаимодействие между основната роля на защита срещу инфекции и привидно противоположната роля на поддържане на толерантност. Това взаимодействие става особено важно в случай на хроничен вирусен хепатит, при който имунният отговор често става относително неефективен. За разлика от това, има все повече доказателства за критичната роля на черния дроб за модулиране на имунния отговор при автоимунни и хронични възпалителни заболявания [2-4]. Това е представено от централната роля на чернодробната микроциркулация в поддържането на имунната толерантност, като същевременно инициира адекватен отговор на инфекциозни агенти; примери за последиците от тези явления са илюстрирани от предполагаемата роля на молекулярната мимикрия при появата на автоимунни заболявания [1].

Широк спектър от ревматични заболявания може да засегне черния дроб с различна степен на засягане и хистопатологични характеристики; тези характеристики не са специфични за такива съпътстващи заболявания и се основават на клинични характеристики, които са общи за други хронични чернодробни заболявания [5]. За разлика от тях, първичните имунни заболявания на черния дроб са автоимунен хепатит (AIH) [6], първична билиарна цироза (PBC) [7] и първичен склерозиращ холангит (PSC) [8]. Тези три основни автоимунни чернодробни заболявания имат честота на разпространение от 100 случая на милион (AIH), 400 случая на милион (PBC) и 150 случая на милион (PSC) [9]. PBC и PSC са предимно билиарни/холестатични заболявания с участието на чернодробния паренхим само като вторична проява; като такъв, техният чернодробен биохимичен профил отразява холестазата. AIH е резултат от увреждане на хепатоцитите с типичен модел на хепатит при чернодробни тестове.

Чернодробна хистология за ревматолога

Засягането на черния дроб при пациенти с ревматични заболявания проявява типични, макар и не специфични, хистопатологични характеристики, които могат да поставят дилема при първични чернодробни заболявания [10]. Типичната чернодробна хистология на AIH [11] включва портално-паренхимен интерфейсен хепатит с изобилие от инфилтрати на лимфоцити и плазмени клетки, които пресичат ограничителната плоча и нахлуват в чернодробния паренхим [6], докато фокалната интрахепатална облитерация на малките жлъчни пътища и грануломите са типични за РВС [ 12] заедно с портално възпаление, последващ перипортален хепатит, фиброзни прегради, свързваща некроза и в крайна сметка откровена цироза. PSC може да повлияе на жлъчните пътища от всякакъв размер и по този начин се характеризира с увреждане, атрофия и загуба на средни и големи жлъчни пътища в или извън черния дроб, което води до концентрична перидуктална фиброза и заличаване на жлъчните пътища [8]; в случай на PSC с малък канал, само чернодробната хистология може да предостави доказателства в процеса на диагностика.

Чернодробната хистология не е характерна за системни ревматични заболявания с чернодробно засягане и могат да се наблюдават различни модели при пациенти с чернодробни ензимни аномалии, подложени на чернодробна биопсия или при аутоптични изследвания. Общите хистологични характеристики са обобщени в таблица Таблица1. 1. Хроничният активен хепатит, хроничният персистиращ хепатит, цирозата, нодуларната регенеративна хиперплазия, фиброзата, стеатозата и грануломите са основните констатации при ревматични заболявания, заедно с по-малко специфични констатации като лек хроничен възпалителен клетъчен инфилтрат в порталното пространство [13,14] . Засягането на съдовете не е необичайно и е описано като интрахепатален артериит на малки съдове, синдром на Budd-Chiari или изолирана портална хипертония. Индуцираното от наркотици увреждане на черния дроб е значително по-често от свързаното с първично заболяване чернодробно увреждане и едновременният вирусен хепатит или опортюнистични инфекции трябва да бъдат изключени при ревматични пациенти. И накрая, амилоидозата е рядка причина за чернодробно участие при хронични системни ревматични заболявания [15].

маса 1

Хистопатология на чернодробното участие при системни ревматични заболявания

Хистологично определение Характеристики
Хроничен активен хепатитНекроза на парчета с моноядрен клетъчен инфилтрат
Хроничен персистиращ хепатитХронична възпалителна инфилтрация на порталния тракт със запазена лобуларна архитектура и без портална фиброза
ЦирозаДифузна дегенерация на черния дроб, характеризираща се с фиброзна тъкан и регенеративни възли
ФиброзаНенормално производство на фиброзна тъкан в отговор на увреждане на черния дроб
СтеатозаНенормално задържане на липиди в хепатоцитите
ХолангитВъзпаление на жлъчните пътища
Реактивен хепатитАспецифичен и лек възпалителен клетъчен инфилтрат в порталните пространства
Нодуларна регенеративна хиперплазияДифузна нодуларност на черния дроб без фиброза
ГрануломиСъвкупност от епителиоидни клетки, заобиколени от лимфоцити
Идиопатична портална хипертонияПовишено кръвно налягане във вените на порталната система не се дължи на чернодробни заболявания
АртериитВъзпаление на съдовата стена
Гигантски клетъчен хепатитНаличие в черния дроб на увеличени многоядрени хепатоцити с изобилна цитоплазма
Масивна чернодробна некрозаДифузна некроза на хепатоцитите

Заболяване на черния дроб и съединителната тъкан

Засягането на черния дроб при заболявания на съединителната тъкан не е необичайно, но черният дроб не е основната цел на органа. При системен лупус еритематозус (SLE), системна склероза (SSc) и първичен синдром на Sjögren (pSS), серологична чернодробна дисфункция и хистологични лезии са описани в многобройни описателни проучвания, базирани предимно на серии от случаи.

Анормалните чернодробни функционални тестове са често срещани при пациенти със СЛЕ - съобщават се при 3 до 29% от пациентите [14], често по време на обостряне на заболяването [16]. Многобройни хистопатологични модели могат да бъдат открити при чернодробни биопсии на пациенти със СЛЕ, включително малки артериални васкулити, съобщени при до 21% от пациентите [17], безалкохолни мастни чернодробни заболявания при 20 до 73%, нодуларна регенеративна хиперплазия при 5,7%, хронична персистираща или активен хепатит при 2,4% и цироза при 1,1% или фиброза при 0,8% [17,18]. Освен това са описани анекдотични случаи на гигантски клетъчен хепатит, грануломатозен хепатит, масивна чернодробна некроза, холангит, изолирана портална хипертония, синдром на Budd-Chiari и инфаркт на черния дроб. Чернодробно заболяване в краен стадий е много рядко откритие [14], докато са съобщени случаи на синдром на Budd-Chiari във връзка с антифосфолипиден синдром. Освен това е доказано, че антифосфолипидните антитела участват в интрахепаталното увреждане на малките артерии и в патогенезата на нодуларна регенеративна хиперплазия.

Засягането на стомашно-чревния тракт възниква неизменно при SSc. При голяма кохорта пациенти се съобщава за незначителна степен на чернодробно засягане в 1,1% от случаите - докато при аутопсия се установява чернодробна фиброза при 8,8% от пациентите, малко по-разпространена в сравнение с не-SSc контролите [19]. Връзката между SSc и PBC е по-значима и се предлага обща патогенетична черта [20].

И накрая, засягането на черния дроб се счита за най-честата не-екзокринна характеристика при pSS [14,21], представяйки се като анормални тестове за чернодробна функция при 27 до 49% от пациентите [22]. В две трети от случаите холестазата се открива в чернодробната биохимия и в до 50% от случаите AIH или PBC се свързват с pSS. Когато се представя като основно заболяване, свързано с вътрешни органи, чернодробното заболяване при pSS се свързва с маркери на възпалението, подобни на други системни прояви на болестите [23].

Черният дроб и васкулит

Васкулитът може да засегне всеки орган на храносмилателната система, но черният дроб не е често засегнат. Засягането на черния дроб е ограничено до полимиалгия/артериит на Хортън, полиартериит нодоза, грануломатоза на Вегенер и болест на Бехчет [24]. Анормалните чернодробни функционални тестове обикновено проявяват холестатичен модел с повишени нива на алкална фосфатаза и γ-глутамил трансфераза, които характеризират до 62% от пациентите с ревматична полимиалгия [25]. Полимиалгичните пациенти с повишени чернодробни ензими имат повишен риск от развитие на артериит на Хортън [26].

Засягането на черния дроб се среща при променлива част (16 до 56%) от пациентите, засегнати от полиартериит нодоза, въпреки че клиничните прояви, свързани с чернодробни заболявания, са доста редки; обратно, некротизиращ артериит на черния дроб е установен при по-голямата част от пациентите с полиартериит [27]. Чернодробното нараняване е рядко при грануломатозата на Вегенер. Описани са както грануломатозно некротизиращо чернодробно засягане, така и лек неспецифичен лобуларен хепатит. Рядко се наблюдава чернодробно засягане при пациенти с болестта на Behçet, с преобладаване на синдрома на Budd-Chiari.

Черният дроб и артрит

Сред пациентите с артрит се съобщава засягане на черния дроб само в случаите на ревматоиден артрит (RA) и неговите варианти. Независимо от това, увреждането на черния дроб обикновено не се признава като значима извънставна характеристика на RA. Анормални чернодробни тестове, вариращи в зависимост от активността на заболяването, главно повишена алкална фосфатаза, са съобщени при 18 до 50% от пациентите с RA. По подобен начин 65% от неселектираните пациенти с РА са имали анормални чернодробни биопсии - половината с лек портален хроничен възпалителен инфилтрат на порталния тракт и малки огнища на некроза, а всеки четвърти с мастен черен дроб [28]. Както при SLE, причиненото от лекарството увреждане на черния дроб е често при RA, особено по време на лечение с нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) и метотрексат. Засягане на черния дроб се съобщава и при синдрома на Фелти като увеличаване на черния дроб (68%) и повишаване на алкалната фосфатаза (25%). Хистологията на черния дроб показва дифузен лимфоцитен инфилтрат, перипортална фиброза с лимфоцитна инфилтрация и портална хипертония. Увеличаване на черния дроб и повишени аминотрансферази са докладвани и при заболявания на Still при възрастни, докато чернодробните биопсии показват специфичен лек портален инфилтрат с ограничено значение [29]. Съобщени са обаче и случаи на остра чернодробна недостатъчност.

Черният дроб и синдромите на припокриване

Пациентите с признаци и симптоми на две или повече имунологични заболявания се считат за имащи припокриващи се синдроми. Синдромите на припокриване могат да включват AIH и PBC или PSC, както се съобщава до голяма степен в литературата (илюстрирано в таблица Таблица2); 2); пациентите с припокриващи се синдроми проявяват както хепатит, така и холестатични биохимични профили и хистологични характеристики, предполагащи AIH и PBC или PSC. Синдром на припокриване на AIH и PBC се съобщава при почти 10% от възрастните с AIH или PBC, докато синдромът на припокриване AIH и PSC е установен при 1,4 до 49% от децата, юношите и младите възрастни с AIH или PSC. Преходът от едно към друго чернодробно заболяване понякога е възможен за период от месеци до години [30]. Докато са описани случаи на синдроми на припокриване на PBC и AIH с антимитохондриални антитела, няма ясни доказателства за съществуването на синдром на припокриване на PBC/PSC. В допълнение, AIH и синдром на припокриване на PBC е описан при пациенти със SLE, SSc и pSS [31].

Таблица 2

Разпространение на синдромите на припокриване на чернодробни заболявания при избрани ревматични пациенти

AIHPBCPSCRРеференции
AIH-4,2 до 9%1,4 до 49,1%[30]
SLE2,7 до 20%2,7 до 15%1 случай[18,27,31]
pSS6 до 47%35 до 57%11 дела[31,34,35]
SSc11 дела51,2%1 случай[31-33]

AIH, автоимунен хепатит; PBC, първична билиарна цироза; PSC, първичен склерозиращ холангит; pSS, първичен синдром на Sjögren; SLE, системен лупус еритематозус; SSc, системна склероза.

AIH, PBC и PSC могат да се развият при пациенти със системни ревматични заболявания (Таблица (Таблица 2). 2). Точното разпространение на припокриващи се заболявания е неизвестно поради редица недостатъци, срещани в наличните проучвания за разпространение. По-голямата част от данните отчитат само доклади за случаи, докато в случай на серия чернодробната хистология е получена от автоптични изследвания или чернодробни биопсии, извършвани при избрани пациенти често с нарушения на чернодробните ензими.

Докато при пациенти със СЛЕ разпространението на AIH и PBC изглежда сходно сред пациентите с чернодробни аномалии, при SSc пациенти PBC се съобщава в 51,2% от случаите с чернодробна дисфункция [32] и при повече от 50% от пациентите с CREST ( вариант на калциноза, Рейно, езофагопатия, склеродактилия, телеангектазия) [33] и AIH е рядък - докладвани са само 11 случая - докато е описан само един случай на SSc/PSC коморбидност.

Съобщава се за по-висока честота на AIH и PBC при пациенти с pSS с чернодробна дисфункция, подложени на чернодробни биопсии: тези честоти варират между 6 и 47% и между 35 и 57%, съответно [34]. Публикувани са единадесет случая на SS и PSC и всички пациенти също са имали хроничен панкреатит, докато в нашата серия SS е било често съпътстващо състояние при случаи на PBC [35]. Наличен е огромен брой доклади за единични случаи. Като пример, AIH е описан при полимиозит/дерматомиозит, RA, болест на Still, полимиалгия и полиартериит нодоза [36]. От друга страна, PBC е описан при полимиозит/дерматомиозит, RA, болест на Still, полимиалгия, болест на Churg-Strauss, микроскопичен полиангиит, болест на Behcet и пурпура на Schonlein-Henoch. И накрая, PSC е докладван по изключение във връзка с ревматични заболявания.

Черният дроб и медицинските терапии в ревматологията

Управлението на припокриващи се синдроми между PBC и AIH е емпирично и се ръководи от преобладаващите прояви на заболяването. Всъщност пациентите с AIH и PBC с по-висока алкална фосфатаза и трансаминази в серума са кандидати за лечение с кортикостероиди и UDCA [42].

Трябва да се отбележи, че са предложени потенциални ползи за лечение на анти-TNFα при автоимунни чернодробни заболявания, въпреки че данните при хората са оскъдни. В миши модел, антителата срещу TNFα се оказват ефективни за намаляване на възпалението на черния дроб, некрозата и фиброзата. Докладите за въздействието на анти-TNFα терапията при пациенти с възпалителни заболявания на червата или други ревматологични заболявания и съпътстващи чернодробни заболявания [43] демонстрират потенциални ползи за неалкохолен стеатохепатит и PSC; обаче се съобщава и за AIH и хепатоспленен Т-клетъчен лимфом [43].