• AA, автоантитела
  • DRA, свързано с диабета автоантитела
  • GADA, автоантитела към GAD
  • IA, инсулиново антитяло
  • IAA, инсулиново автоантитело
  • ICA, автоантитела на островни клетки
  • LADA, латентен автоимунен диабет при възрастни

Гестационният захарен диабет (GDM) отдавна е признат за хетерогенно разстройство (1,2), с автоимунитет срещу β-клетката, допринасящ за малка част от пациентите (3).

диабет

ХЕТЕРОГЕННОСТ НА АВТОИМУННИЯТ ДИАБЕТ: ПРЕГЛЕД -

Автоимунният диабет се причинява от разрушаването на β-клетките на панкреатичните островчета чрез имуно-медииран процес, насърчаван от взаимодействието на генетични и екологични фактори (4). Аутоантителата (АА) срещу β-клетъчни антигени на панкреаса предшестват клиничното начало на диабет тип 1 (4). Циркулиращите антитела на островни клетки, първоначално описани чрез индиректна имунофлуоресценция през 1974 г. (5), са демонстрирани при по-голямата част от хората с диабет тип 1, както в предклинично състояние, така и в началото на клинично явен диабет, и те продължават да съществуват в циркулацията за дълго време. АА на островни клетки включват автоантитела към цитоплазмата на островни клетки (автоантитела на островни клетки [ICAs]), към естествен инсулин (автоантитела към инсулин [IAAs]), към GAD (GADA) (6-8) и към тирозин фосфатази (антигени IA, свързани с инсулин -2A и IA-2β) (9,10).

Възрастта не само променя риска от автоимунен диабет, но също така наличието на АА, интензивността на разрушаване на β-клетките, скоростта на прогресиране до явен диабет и степента на остатъчна секреция на инсулин. Приблизително 30% от пациентите с класически автоимунен диабет (диабет тип 1А) присъстват след 35-годишна възраст (11). Детският автоимунен диабет е свързан с повишено разпространение на алели DR3, DQB1 * 0201 и DR4 и DQB1 * 0302, като делът на хетерозиготите намалява с възрастта при диагностициране (12). Деца с алел HLA DR2, DQB1 * 0602, почти никога не развиват диабет, докато този алел осигурява много по-ниска защита за автоимунен диабет при възрастни (13).

След откриването на АА срещу антигени на островни клетки е установено, че част от възрастните, за които се смята, че имат диабет тип 2, вероятно имат автоимунен диабет и че наличието на GADAs показва силна възможност за по-ранно лечение с инсулин. Тези пациенти с автоимунен диабет при възрастни могат първоначално да бъдат погрешно класифицирани като диабет тип 2. Всъщност оценката на свързаните с диабета автоантитела (DRA) може да им позволи да бъдат класифицирани като с латентен автоимунен диабет при възрастни (LADA). Характерно е, че те показват по-ниска степен на метаболитен синдром, отколкото пациентите с диабет тип 2 (14). Разграничението между диабет тип 1 при възрастни и LADA понякога е трудно, но характерно е, че пациентите с LADA еволюират бавно към нуждата от инсулин (в рамките на 6 години), а по-възрастните пациенти с LADA показват дори по-бавна прогресия (15,16).

ДРА и ДИАБЕТНА БРЕМЕННОСТ

Разпространение и титри

Съобщава се, че разпространението на антителата на цитоплазматични островни клетки в GDM варира между 0,98 и 14,7% при белите хора (1,2,3,17–37). Само някои автори са изследвали контролна група, като се съобщава, че ICA са по-високи при жени с GDM (1,24,29,32,36,37), с изключение на проучвания с ниска статистическа мощност (26,28). Характерно е, че титрите на ICA са ниски в сравнение с лица с новопоявил се диабет тип 1А и техните роднини от първа степен (19,24,26,28,32,36) (Таблица 1).

Нашата група сравнява ICA титрите при 38 ICA + жени с GDM и 66 жени с нововъзникнал диабет тип 1 и резултатите са показани на фиг. 1.

Наличието на IAA в серуми на пациенти с диабет тип 1 преди започване на лечение с инсулин е съобщено за първи път през 1982 г. (38). Оттогава IAA са показани при 20-50% от пациентите с диабет тип 1 от скорошна диагноза (39,40). Положителността на IAA показва силна отрицателна връзка с възрастта: IAA са положителни при 90% от децата, които развиват диабет тип 1 преди 5-годишна възраст, но при + жени с GDM, разпространението на IAA е по-високо, отколкото в ICA - тези (11 срещу 0.7%), така че при жените с GDM и ICA позитивност, разпространението на IAAs не е различно, отколкото при роднини от първа степен. (Таблица 2) (3).

Съвсем различен въпрос е появата на инсулинови антитела (IAs) при жени с GDM, лекувани с екзогенен инсулин. Нашата група съобщава, че 44% от жените, получаващи човешка инсулинова терапия за GDM, развиват IA, които могат да продължат до 24 месеца след раждането (42). Подобни открития са описани след лечение с лиспро (43).

GADA и IA-2A.

GAD е биосинтезиращият ензим на γ-аминомаслената киселина. Панкреасните β-клетки експресират този ензим, наред с други клетъчни типове. Преобладаването на тези АА при субекти с новооткрит диабет тип 1 е 60–70% за GADA, 40% за IA-2A и 20% за IA-2βA (44,45). Всички DRA могат да бъдат полезни за скрининг на автоимунен диабет. Тъй като измерването на ICA отнема много време и е полуколичествено, понастоящем обикновено се използва за потвърждение. Комбинацията от две антитела предлага добър добив с GADAs/IA-2As и GADAs/IAAs, използвани съответно при възрастни и деца (46). Нашата група наскоро съобщи, че неизотопните алтернативи за GADA65 и IA-2A са подходящи за прецизно използване на оценка на прогнозирането на риска и диагностика на автоимунен диабет (47).

Няколко доклада показват, че разпространението на IA-2As в GDM варира от 0 до 6,2% (28-30,32,34,35,37). Четири статии сравняват разпространението на IA-2A при жени с GDM с това на контролна популация, като цифрите са по-високи в две статии (29,32) и подобни в другите две (28,37). Тези антитела не са чести в този възрастов диапазон (48) и са свързани с бърза прогресия до тежка инсулинопения (49). Титрите на IA-2A при жени с GDM са по-ниски, отколкото при деца с диабет тип 1А (30).

Съобщава се, че разпространението на GADA в GDM варира от 0 до 10,8% (28–30,32–37,50–56), като статия от Индия описва 41% разпространение на GADA/IA-2A (57). Няколко причини могат да обяснят тези разнородни констатации. Първо, всяка популация има различен генетичен и екологичен произход, който крие различни рискове. Второ, във всяка популация различните етнически групи могат да имат различна чувствителност към GDM и към автоимунитет на β-клетки. Трето, методологичните въпроси, като например дизайн на изследването или лабораторни процедури, могат да оправдаят тези големи различия. Както в случая с ICA, тяхната честота е съобщена по-висока, отколкото в контролната популация в някои (29,32,36,37,55), но не във всички (28,52,53,56) статии, вероятно поради ниската статистическа мощ на последния. Що се отнася до други DRA, титри на GADA в GDM също са докладвани за по-ниски в сравнение с диабет тип 1А, автоимунен преддиабет и роднини от първа степен (36,58).

В допълнение към това, че ICAs са предсказващи диабет при първата оценка след раждането (24), нашият екип съобщава за увреждане на острия инсулинов отговор на интравенозна глюкоза при жени с GDM с положителност за ICA и нормален глюкозен толеранс след раждането (81). Отговорът можеше да се заменя с този на роднини от първа степен на ICA +. Интересното е, че финландско проучване върху роднини от първа степен на пациенти с LADA демонстрира подобни метаболитни характеристики, които са описани от нас при жени с GDM и позитивност за ICA. Тези индивиди (членове на семейството на пациенти с LADA) проявяват намалена секреция на инсулин, свързана с повишено разпространение на рискови генотипове (82).

При по-продължително проследяване е доказан повишен риск от диабет тип 1 за ICA (20,26,31,37,52), GADA (37,49,52) и позитивност за едно или повече антитела на островни клетки (52, 83–85), като рискът нараства с броя на антителата (37), но не и за IA-2 (29,37). Дори за ICA и GADAs, не всички статии откриват положителна връзка между позитивността на DRA и диабета при проследяване, което в някои случаи (19,34), но не и в други (35,55), може да се отдаде на ниска статистическа сила . Например, в нашата популация, въпреки гореспоменатата връзка на позитивността на ICA с следродилния абнормен глюкозен толеранс, позитивността на DRA (ICA/GADA/IA-2, самостоятелно или във всякаква комбинация) не е била прогнозна за диабет при проследяване в средносрочен план 35). Както в случая на краткосрочно проследяване, само някои проучвания са коригирани за други предиктори (35,37,83).

АВТОИМУНЕН GDM: РАЗЛИЧЕН ПРЕДДИАБЕТЕН ЕТАП—

Неотдавнашна публикация изследва разликите в клиничните характеристики на жените с GDM, независимо дали са свързани с автоимунитет на островни клетки или не. Общо 207 жени съставляват общата група на изследваните субекти; 12,5% са носили AA в своите серуми, или ICA и/или GADA, обикновено при ниски титри. Жените с GDM с автоимунни маркери представят по-нисък априорен риск за развитие на GDM (бяха по-млади, имат по-нисък BMI от бременността, по-ниско разпространение на диабет при роднини от първа степен, по-ниска обиколка на талията, по-нисък плазмен инсулин на гладно и по-ниско увеличение на теглото по време на бременност) . Скоростта на лечение с инсулин по време на бременност е значително по-висока в групата, положителна за АА (36). Тези наблюдения доведоха авторите до заключението, че жените с автоимунен GDM показват по-малко характеристики на инсулинова резистентност, изискват по-честа инсулинова терапия в сравнение с негативните жени и вероятно имат предсимптомен диабет тип 1. Независимо от това, други автори съобщават, че жените с GDM със или без GADA позитивност при проследяване показват подобни клинични характеристики с изключение на ИТМ (55).

Freinkel et al. (2) предвиждаха развитието на това, което може да се определи като автоимунен GDM, когато те писаха през 1987 г., че GDM включва генотипно и фенотипично разнообразие и може да включва пациенти с бавно развиващ се диабет тип 1. Седемнадесет години след подобна публикация и предвид днешната нова информация, ние вярваме, че автоимунната GDM е хетерогенно състояние, обхващащо ∼10% от всички кавказки жени с диагноза GDM. Това състояние може да показва различните видове експресия на имунната реактивност срещу β-клетката. С тези съображения предлагаме автоимунната GDM да се разглежда като отделна клинична единица. Това предложение не се позовава само на специален подтип GDM за академични или класификационни цели; тя също така се занимава със специфичен и сложен преддиабетен статус, податлив на бъдещи нови стратегии за профилактика на диабета.