Проучвателна група TIMI, Сърдечно-съдов отдел, Медицински отдел, Болница Brigham and Women, Бостън, Масачузетс

Проучвателна група TIMI, Сърдечно-съдов отдел, Медицински отдел, Болница Brigham and Women, Бостън, Масачузетс

Адрес за кореспонденция: Стивън Д. Уивиот, доктор по медицина, TIMI Study Group 350 Longwood Avenue Бостън, Масачузетс 02115 [email protected] Търсене на още статии от този автор

Проучвателна група TIMI, Сърдечно-съдов отдел, Медицински отдел, Болница Brigham and Women, Бостън, Масачузетс

Проучвателна група TIMI, Сърдечно-съдов отдел, Медицински отдел, Болница Brigham and Women, Бостън, Масачузетс

Адрес за кореспонденция: Стивън Д. Уивиот, доктор по медицина, TIMI Study Group 350 Longwood Avenue Бостън, Масачузетс 02115 [email protected] Търсене на още статии от този автор

Резюме

Затлъстяването е основен корелат на сърдечно-съдовите заболявания. Загубата на тегло подобрява сърдечно-съдовите рискови фактори и има потенциал да подобри резултатите. Две лекарства, фентермин плюс топирамат и лоркасерин, наскоро бяха одобрени от Американската администрация по храните и лекарствата за индикация за затлъстяване; трети, бупропион плюс налтрексон, се обмисля за одобрение. В клинични проучвания тези лекарства причиняват загуба на тегло и подобряват глюкозния толеранс, липидния профил и, с изключение на бупропион плюс налтрексон, кръвното налягане. Ефектът им върху сърдечно-съдовите резултати обаче е неизвестен. При определянето на подходящите роли за тези лекарства в превантивната кардиология е важно да се помни карираната история на лекарствата за затлъстяване. Новите лекарства за отслабване споделят серотонинергичните и симпатомиметичните механизми, които се оказаха вредни в случаите на Fen-Phen и сибутрамин, съответно, макар и със значителни разлики. Предвид тези рискове са необходими рандомизирани проучвания за сърдечно-съдови резултати, за да се установи безопасността и потенциалната полза от тези лекарства. Този преглед ще обсъди историята на фармакотерапията при затлъстяване, съществуващите данни за ефикасност и безопасност за новите лекарства за отслабване и въпроси при проектирането на клинични изпитвания след одобрение.

Въведение

Карираната история на фармакотерапията на затлъстяването

Има дълга история на опасни лекарства за затлъстяване. Експериментирането с изсушена щитовидна жлеза започва през 1890-те; пациентите са имали симптоми на хипертиреоидизъм. 6 Пиретичният динитрофенол е свързан за първи път със загуба на тегло при 1933 случая от 9 пациенти. До следващата година> 100 000 американци са взели лекарството; хиляди от тях биха страдали от слепота или фатална хипертермия, преди регулаторите да спрат продажбата си през 1938 г. 7 „Rainbow pills“ - нестандартна комбинация от амфетамин, тиреоиден хормон и диуретици за отслабване и β-блокери и бензодиазепини за управление на странични ефекти - бяха широко разпространени предписани в печеливши специализирани клиники от 40-те до 70-те години, въпреки доказателствата за вреда. 6 Дори след като регулаторите на FDA рязко ограничиха употребата на амфетамини с рецепта, употребата им продължи като хранителни добавки. 6 Един амфетамин, фенилпропаноламин, е свързан с хеморагичен инсулт при млади жени. 8

Този модел на бързо приемане на неадекватно тествани лекарства продължи и през 90-те години с фенфлурамин. Използването на Fen-Phen, комбинацията от 2 предварително одобрени лекарства, фенфлурамин и фентермин, бързо се увеличава, след като проучване от 1992 г. показва, че те предизвикват трайна загуба на тегло. 9 През 1996 г. американски лекари написаха> 18 милиона рецепти за фенфлурамин. 10 През 1997 г. Конъли и колеги за първи път съобщават за десностранна и лявостранна клапна регургитация, свързана с фенфлурамин; блестящата бяла хистопатология е подобна на индуцирана от карциноиди или ерготамин клапана болест. 10 Тези резултати скоро бяха обобщени за предполагаемо по-безопасния стереоизомер на фенфлурамин дексфенфлурамин. 11 И двете лекарства също са свързани с драстично повишен процент на белодробна хипертония. 12 Те бяха изтеглени от пазара през 1997 г. Много пациенти заведоха дела срещу производители на лекарства; един производител, Wyeth, задели цели 22 млрд. долара за покриване на отговорността. 13

Rimonabant представи нов механизъм на действие, канабиноиден обратен агонизъм. Клиничните проучвания показват загуба на тегло и подобряване на метаболитните параметри, но също така показват депресия и тревожност. 14 Европейската агенция по лекарствата одобри лекарството, но регулаторите на FDA не. 15 Rimonabant за превенция на сърдечно-съдови събития (CRESCENDO), дългосрочно проучване за сърдечно-съдови резултати, беше прекратено, след като разкри повишен процент на сериозни психиатрични странични ефекти, включително самоубийство при средно проследяване от 14 месеца. 16.

Сибутрамин, селективен инхибитор на обратното захващане на серотонин и норепинефрин, комбинира 2 предишни ефективни, но потенциално опасни механизма. Одобрен от регулаторите на FDA през 1997 г., сибутраминът предизвиква загуба на тегло и подобрява липидния профил и толерантността към глюкозата, но също така увеличава АН и пулса в клиничните изпитвания. 17 След като лекарите предписват лекарството за повече от десетилетие, Проучването за сърдечно-съдови резултати на Sibutramine 2010 (SCOUT), рандомизирано проучване за сърдечно-съдови резултати при пациенти със сърдечно-съдови заболявания, захарен диабет (DM) или и двете, установява, че сибутраминът причинява по-голяма сърдечно-съдови събития. 18 При post hoc анализ от регулатор на FDA промените в BP не прогнозират тези събития, оставяйки възможността за неидентифициран механизъм на вреда. 19 Някои смятат, че този сигнал за вреда при пациенти с висок риск не трябва да се разпространява при пациенти с по-нисък риск, които могат да отслабнат без увеличаване на сърдечно-съдовия риск. 18 Други смятат, че пациентите със субклинично сърдечно-съдово заболяване ще бъдат трудно идентифицирани. 15 В крайна сметка сибутраминът беше доброволно отстранен от пазара през 2010 г. 15

Потенциални сърдечно-съдови ползи от отслабването

Въпреки тази карирана история, интересът към фармакотерапията на затлъстяването продължава поради връзката между теглото и сърдечно-съдовия риск. Нито едно проучване не е показало изрично, че загубата на тегло подобрява сърдечно-съдовите резултати или смъртността. В наблюдателни проучвания теглото и смъртността са силно свързани; Прирастването на индекс на телесна маса (ИТМ) над 5 кг/м 2 над 25 се свързва с 30% повишен риск от смърт от исхемична болест на сърцето и 20% повишена смъртност от всички причини. 20 Едно нерандомизирано проучване установи, че пациентите с бариатрична хирургия са имали 24% по-ниска смъртност от всички причини, отколкото проспективно съвпадащите контроли при 10-годишно проследяване. 21 Този дизайн на изследването обаче не доказва причинно-следствена връзка.

съвременна

Потенциални ползи от съвременната фармакотерапия за затлъстяване

Phentermine Plus Topiramate

Фентермин/Топирамат 29-31 Лоркасерин 32-34 Бупроприон/Налтрексон 35-38
Тегло ↓↓ ↓ ↓
BP ↓ ↓ ↑
Сърдечен ритъм ↑ ↓ ↑
HDL ‐ C ↑ ↑ ↑
LDL-C ↓ ↓ ↓
Триглицериди ↓ ↓ ↓
Глюкоза на гладно ↓ ↓ ↓
HbA1c в T2DM ↓ ↓ ↓
hs ‐ CRP ↓ ↓ ↓
  • Съкращения: BP, кръвно налягане; hs-CRP, С-реактивен протеин; HbA1c, гликиран хемоглобин; HDL-C, липопротеинов холестерол с висока плътност; LDL-C, липопротеинов холестерол с ниска плътност; T2DM, захарен диабет тип 2.
  • Стрелките показват, че медикаментозното лечение в сравнение с плацебо е причинило статистически значима промяна в променливата на резултата при ≥1 рандомизирано, контролирано клинично изпитване.

Lorcaserin

Бупропион Плюс Налтрексон

Потенциал за сърдечно-съдови увреждания

Phentermine Plus Topiramate

Сърдечно-съдовата безопасност на фентермин плюс топирамат заслужава особено внимание, тъй като други лекарства, които споделят симпатомиметичния механизъм на фентермина, причиняват сърдечно-съдови увреждания. Сибутраминът увеличава честотата на миокарден инфаркт (ИМ) и инсулт. 18 Някои, но не всички проучвания на стимуланти, предписани за разстройство с хиперактивност с дефицит на вниманието, съобщават за по-голям процент на сърдечно-съдови събития. 39 Добутаминът при амбулаторно лечение на сърдечна недостатъчност причинява по-голяма смъртност в 1 малко, непубликувано проучване. 40 β ‐ блокада, противоположна на адренергичната стимулация, е показана за вторична профилактика на ИМ. 41 Подобно на други симпатикомиметични лекарства, фентермин плюс топирамат повишава сърдечната честота в клиничните изпитвания. 30 Механизмът, чрез който адренергичната стимулация причинява сърдечно-съдови събития, е вероятно многофакторен, комбинация от хронотропия, инотропия, повишен АТ и други ефекти върху сърдечната и ендотелната тъкан.

Фентермин плюс топирамат може да се окаже изключение - безопасен симпатомиметик - или защото намалява АН, или защото ползите от загубата на тегло компенсират ефекта на симпатомиметичната стимулация. Анализът на проучването CONQUER с използване на модела на риска от Framingham установява намаляване на 10-годишния риск от коронарна болест на сърцето с 0,5% (P 42 Този анализ обаче трябва да се тълкува предпазливо, тъй като моделът на Framingham не е проектиран или валидиран като резултат от терапията и не включва сърдечната честота. Подобен анализ на сибутрамин, използвайки модела на Framingham от Lauterbach и Evers през 2000 г., също предсказва сърдечно-съдови ползи, които не са демонстрирани впоследствие в клинични проучвания. 43 Поради многобройните ефекти на симпатомиметичната стимулация, анализът на рисковия фактор е недостатъчен за оценка на безопасността.

Post hoc анализи на инфаркт на мозъчен инсулт, инсулт и сърдечно-съдова смърт по време на проучвания фаза III установиха коефициент на риск (HR) от 0,84 (95% доверителен интервал [CI]: 0,26-2,64). 42 групи за лечение са имали значително по-ниска честота на събитията при най-широкия оценен композитен изход, всички сърдечно-съдови и невро-съдови сериозни нежелани събития (HR: 0,54; 95% CI: 0,29-0,98), въпреки че този резултат включва несърдечна гръдна болка. 42 Необходими са по-големи проучвания за оценка на сърдечно-съдовата безопасност с по-голяма сигурност.

Lorcaserin

Post hoc анализ на проучванията BLOOM и BLOSSOM показва числено по-ниски нива на сърдечно-съдова смърт, ИМ, хоспитализация за нестабилна стенокардия или инсулт при пациенти, лекувани с лоркасерин, които не са били статистически значими (коефициент на шанс: 0,63, 95% CI: 0,19-22,12) . 51

Бупропион Плюс Налтрексон

Проблемите със сърдечно-съдовата безопасност за бупроприон плюс налтрексон са подобни на фентермин плюс топирамат поради симпатомиметичния механизъм на бупропион. Подобно на сибутрамин, бупропионът инхибира обратното поемане на норепинефрин от синаптичната цепнатина; съобщава се, че причинява хипертония. 53 Налтрексон може също да допринесе за повишен сърдечен ритъм или хипертония чрез инхибиране на ендогенните опиоиди. Във фаза III клинични проучвания, бупропион плюс налтрексон увеличават сърдечната честота и АН повече от плацебо. 35-38 Тези данни предполагат, че симпатомиметичният ефект на това лекарство може да е по-голям от ефекта на фентермин плюс топирамат. Твърде малко сърдечно-съдови събития са възникнали в COR-I, COR-II и COR-BMOD, за да се направят заключения. 53

Насоки

Насоките на Американската сърдечна асоциация от 2013 г./Американски колеж по кардиология за управление на затлъстяването подчертават ролята на диетата, упражненията и бариатричната хирургия, но те са подходящо неясни за ролята на фармакотерапията. Алгоритъмът на лечение показва, че може да се обмисли фармакотерапия при пациенти с ИТМ ≥30 или ИТМ ≥27 с коморбидност, които не са реагирали само на намеса в начина на живот. Няма основаваща се на доказателства препоръка за предписване на каквото и да е лекарство на конкретна подгрупа пациенти. 54

Стандарт за безопасност: регулаторен и клиничен

Затягането на стандартите на FDA за сърдечно-съдовата безопасност на метаболитни лекарства са оформили оценката на фармакотерапията на затлъстяването. Първият документ с насоки на FDA за лекарства за затлъстяване, публикуван през 1996 г., изисква 1-годишно плацебо-контролирано проучване на 1500 пациенти, като подгрупа продължава за втора година на открита експозиция на лекарства. 15 Един от членовете на консултативния комитет на FDA предложи да се изискват проучвания, основани на смъртност или сърдечно-съдови рискови фактори, но по това време такива проучвания се смятаха за непрактични. 15 Актуализацията от 2004 г. на този документ поддържа подобни принципи, но увеличава размера на необходимото клинично изпитване до 3000 пациенти, получаващи активно лекарство, и 1500, получаващи плацебо. 15 Тези проучвания, включващи обикновено млади пациенти, са имали ниски нива на сърдечно-съдови събития и следователно не са могли да оценят сърдечно-съдовата полза или вреда с някаква увереност.

В следващите години разкритията за вреда, причинена от сибутрамин, и доклади за безпокойство с оралния хипогликемичен розиглитазон накараха регулаторите да приемат по-строги стандарти за изключване на сърдечно-съдовия риск. Документът на FDA от 2008 г. за лекарства за DM изисква кандидатите да изключат 1,8 пъти увеличен риск от големи неблагоприятни сърдечно-съдови събития (MACE), дефиниран като сърдечно-съдова смърт, ИМ или инсулт, преди одобрение и 1,3 пъти повишен риск при изпитвания след одобрение . 55 През 2012 г. консултативният комитет на FDA препоръча подобна концепция за лекарствата срещу затлъстяване, въпреки че HRs с горната граница не бяха посочени. 56 По това време лоркасерин и фентермин плюс топирамат бяха подложени на оценка за одобрение от FDA въз основа на предишните правила, но завършените им проучвания фаза III не бяха предназначени за оценка на сърдечно-съдовите резултати. И двете лекарства бяха одобрени с изисквания за изпитвания за сърдечно-съдови резултати след одобрение. 51, 57

Европейската агенция по лекарствата промени насоките си по подобен начин. Най-новата официална насока, публикувана през 2007 г., изисква само доказване на загуба на тегло, а не ефект върху заболеваемостта или смъртността, за одобрение. 58 Въпреки това, в концептуален документ, публикуван през септември 2012 г., агенцията препоръчва преразглеждане на това ръководство, за да се включи по-строга оценка на сърдечно-съдовите и психиатричните резултати в светлината на опита със сибутрамин и римонабант. 58

Предстоящите опити трябва да бъдат проектирани не само да отговарят на регулаторните стандарти, но и да помагат на лекарите да разберат сърдечно-съдовите рискове и да насочват терапията. Post hoc преглед на MACE във фаза III на изпитванията на 3-те скорошни лекарства за затлъстяване установи ниска честота на събитията от приблизително 0,5%. 56 При тази скорост ще са необходими много големи опити, за да се отговори на регулаторния стандарт и да се предостави клинично значима информация. Предложени са две стратегии за управление на размера на пробата на практика. Първо, оценката на по-широки сърдечно-съдови крайни точки, включително събития като нестабилна стенокардия, реваскуларизация или сърдечна недостатъчност, може да намали размера на пробата. Съществуват дебати относно клиничното значение на такива събития и дали всички те могат да бъдат повлияни съществено от загубата на тегло. Второ, опитите могат да бъдат обогатени с високорискови пациенти. Проучванията SCOUT и CRESCENDO ограничават включването на пациенти със съществуващи сърдечно-съдови заболявания или основни сърдечно-съдови рискови фактори. Тези проучвания наблюдават годишни проценти на плацебо MACE съответно от 2,9% и 3,5%. 16, 18 Тази стратегия може да ограничи обобщаемостта на резултатите до по-голямата популация от млади пациенти с нисък риск.

По време на настоящото писане продължават подобни проучвания за лоркасерин и бупропион плюс налтрексон. Светлинното проучване на бупропион плюс налтрексон (NCT01601704) завърши записването на изключително рискови пациенти. Сърдечно-съдови и метаболитни ефекти на Lorcaserin при пациенти с наднормено тегло и затлъстяване - тромболиза при инфаркт на миокарда (CAMELLIA-TIMI 61), проучване на лоркасерин (NCT02019264) ще тества за разлики в процентите на MACEs, DM и нова клапна регургитация при високорискова популация . Тези проучвания предлагат потенциал за определяне на ролята на фармакотерапията в основаното на доказателства лечение на затлъстяването. В научен план те ще предоставят перспективни, рандомизирани данни за връзката между затлъстяването, загубата на тегло и сърдечно-съдовите резултати.

Заключение

Теглото е свързано със сърдечно-съдови събития и смъртност, а загубата на тегло поради промяна в начина на живот или бариатрична хирургия подобрява сърдечно-съдовите рискови фактори. Хранителните промени и упражненията обаче са трудни за поддържане и операцията крие значителни рискове. По този начин фармакологичната терапия при затлъстяване има голям потенциал за подобряване на сърдечно-съдовото здраве. FDA оцени 3 нови лекарства за индикация за затлъстяване през последните няколко години. Механизмите на тези лекарства са различни, но сходни с тези, които се оказаха вредни в миналото. Историята на фармакотерапията на затлъстяването ни учи, че екстраполацията от подобрения на рисковите фактори е недостатъчна за установяване на безопасността. Проучванията за сърдечно-съдови резултати са необходими за официална оценка на рисковете и ползите от тези терапии.