1 Катедра по акушерство и гинекология, SUNY Downstate Medical Center, Бруклин, Ню Йорк, САЩ

патофизиология

Резюме

Докато пролактинът е най-известен с ролята си в лактацията и потискането на репродукцията, неговите физиологични функции са доста разнообразни. Има много етиологии на хиперпролактинемията, включително физиологични, както и патологични причини. Физиологичните причини включват бременност, кърмене, свързано със съня, стимулиране на зърната и сексуален оргазъм, стимулация на гръдната стена или травма. Стресът също е важна физиологична причина за хиперпролактинемия и клиничното му значение все още се изследва. Този преглед ще предостави преглед на физиологията на пролактина, ролята на стреса в секрецията на пролактин, както и общия клиничен подход към хиперпролактинемията.

1. Въведение

1.1. Физиология на пролактин
1.1.1. Структура

Пролактинът е пептид, съдържащ 198 аминокиселини; той споделя генетични, структурни и свързващи свойства с хормона на растежа и плацентарния лактоген при човека [1]. Генът на пролактин е кодиран върху хромозома 6. В обращение пролактинът съществува в различни форми: мономерна форма, чието молекулно тегло (MW) е 22 kDA, полимерна форма, „голям пролактин“, чиято MW е 50–60 kDa, и по-голяма полимерна форма, „макропролактин“, чиято MW е по-голяма от 100 kDa. Най-малката форма е биологично активна и представлява 80–95% от открития в обращение пролактин. Трябва да се отбележи, че големият пролактин и особено макропролактинът, поради големия си размер, имат увеличено време за изчистване, но не допринасят за симптомите на хиперпролактинемия поради тяхната биологична неактивност [2, 3].

1.1.2. Метаболизъм

Нормалните серумни нива на пролактин при възрастни варират в зависимост от пола: за жени между 10 и 25 години µg/L и 10–20 µg/L при мъжете. Подобно на много хормони, секрецията на пролактин е пулсираща, с максимална секреция по време на REM сън, с типичен пик между 4 и 6 AM [1]. Пролактинът се елиминира от черния дроб и бъбреците, а полуживотът на циркулиращия пролактин е 20–50 минути [1, 2].

1.1.3. Секреция

Лактотрофите, представляващи около 20% от клетките, обхващащи предната част на хипофизата и открити в страничната й част, секретират пролактин [2]. Контролът на секрецията на пролактин е предимно инхибиторен, като допаминът потиска освобождаването на пролактин, по-специално чрез хипофизните допаминови рецептори тип 2 (D2) [1]. Пролактинът също се синтезира в децидуализираната строма на ендометриалната тъкан, но този пролактин не реагира на допамин [2]. Напротив, тиреоид-освобождаващият хормон (TRH) предизвиква освобождаване на пролактин, като ефектът се наблюдава в рамките на 15–30 минути след интравенозна инфузия [1]. Естрогенът медиира това чрез засилване на ефекта на TRH и инхибиране на този на допамина. Вазоактивният чревен пептид, окситоцин, галанин и PHM-27 индуцират освобождаването на пролактин, както и серотонинът, който се смята за основния стимулиращ фактор, отчитащ повишаването на пролактина по време на REM сън. Обратно, глюкокортикоидите, тиреоидният хормон, GABA и соматостатинът слабо потискат секрецията на пролактин [1, 4, 5]. Освен това цитокините IL-1, IL-2 и IL-6 стимулират секрецията на пролактин, докато INFγ и ендотелин-3 са инхибиторни цитокини [6].

1.1.3. Функция

Заедно с GH и IL-6 рецепторите, пролактиновите рецептори са член на семейството на цитокинови рецептори тип I. Пролактинът е ключов за индукцията и поддържането на лактацията. Той инхибира репродуктивната функция чрез потискане на GnRH, като по този начин потиска освобождаването на гонадотропини FSH и LH и уврежда гонадната стероидогенеза при жените и мъжете [1]. Важно е да се отбележи, че пролактинът също играе роля в растежа и развитието, водния и електролитния баланс, метаболизма и имунорегулацията [7]. Трябва да се отбележи, че е установено, че пролактинът играе жизненоважна роля в оборота и растежа на хепатоцитите [8], увеличава чревната лигавица [9], предизвиква пролиферация на гладката мускулатура на съдовете [10], както и В клетките на панкреаса [11]. Пролактинът стимулира Т и В клетки, естествени клетки убийци, макрофаги, неутрофили, CD34 + хематопоетични клетки и антиген, представящи дендритни клетки [12]. Освен това пролактинът се произвежда от мастна тъкан и стимулира адипогенезата и инхибира липолизата; насърчава инсулиновата чувствителност [13].

1.2. Хиперпролактинемия
1.2.1. Епидемиология

Хиперпролактинемията е най-често срещаният синдром на хиперсекреция на хипофизен хормон както при мъжете, така и при жените [14]; най-често засяга жени на възраст 25–34 години, а появата при мъжете е 4 пъти по-рядка [15]. Разпространението сред общата популация е приблизително 0,4%, изчислено е, че засяга между 10 и 90 души на 100 000 [15, 16]. Хиперпролактинемията обаче е налице при 15–20% от жените с менструални смущения [2].

1.2.2. Презентация

Клиничното представяне на хиперпролактинемия е специфично за пола. Жените често се срещат с необичайна менструация, включително нередовни цикли, аменорея, олигоменорея, хипоменорея, хиперменорея или съкратени менструални цикли (полименорея). Допълнителните констатации могат да включват галакторея, безплодие, намалено либидо, диспареуния, акне, наддаване на тегло, повишено затлъстяване и хирзутизъм [13–15]. Хиперпролактинемията причинява необичайна честота и амплитуда на женските LH пулсации, може би чрез намеса в положителния естрогенен ефект върху освобождаването на LH в средата на цикъла. Има доказателства, че хиперпролактинемията инхибира освобождаването на гонадотропин, а не синтеза. Освен това повишеният пролактин директно инхибира базалната и стимулираната от гонадотропин овариална секреция на естрадиол и прогестерон в яйчниците [2]. При жените хроничната хиперпролактинемия причинява намалена костна минерална плътност, особено в условията на значителна хипоестрогения. При мъжете хиперпролактинемията може да се прояви остро с намалено либидо и безплодие. Хроничната хиперпролактинемия може да се прояви с остеопения, намалена мускулна маса и намален растеж на брадата [14].

1.2.3. Диагноза

При жените в репродуктивна възраст е важно да се провери състоянието на бременността, тъй като нивата на пролактин могат да се увеличат 10 пъти по време на бременност, достигайки 300 ng/ml при някои индивиди. Освен това, макромолекулата пролактин, който не е биологично активен, има увеличено време за изчистване и може да допринесе за констатациите за повишени нива на пролактин, без клиничното значение. Ако това се подозира, диагнозата на макропролактинемия може да се направи чрез прилагане на полиетилен гликол върху серума на пациента преди извършване на анализа, за да се утаи макропролактинът [3]. Етиологиите на хиперпролактинемията са изброени в таблица 1, а фармакологичните агенти, влияещи върху нивата на пролактин, са обсъдени в таблица 2.

Стимулатори
Анестетици, включително кокаин
Антипсихотици 1-во поколение (хлорпромазин

висока> 50 процента;

умерена: 25 до 50 процента;

няма или ниско: доклади за случаи. Ефектът може да зависи от дозата.

1.3. Пролактин и реакция на стрес

Физиологичният отговор на стреса е сложен; той включва освобождаване на норепинефрин от различни части на ЦНС, секреция на епинефрин от надбъбречната медула, както и активиране на оста на хипоталамо-хипофизарно-надбъбречната (HPA) ос. Отговорът на стреса включва също освобождаването на пролактин, което е от значително клинично значение, тъй като има сериозни доказателства, че пролактинът играе важна роля в развитието на стресова патология, включително стрес-индуцирана дисфункция на чревната епителна бариера [25], предизвикана от стрес дисфункция на трахеалната епителна бариера [26], сърдечна дисфункция при периртална кардиомиопатия [27] и психологически стрес при развитието на сърдечно-съдова патология [28]. По-нататъшното разбиране на ролята на пролактина в модулирането на емоционалния стрес е от съществено значение и може да осигури по-нататъшна представа за системните състояния, възникващи вследствие на хиперпролактинемията.

1.3.1. Стрес-индуцирана хиперпролактинемия: Физиология

Експресията на пролактинови рецептори в надбъбречната кора на няколко вида подкрепя еволюционната роля на пролактина в реакцията на стрес [29]. Съществуват множество доказателства, подкрепящи ролята на пролактина в отговора на надбъбречната жлеза на стрес, включително, че хиперпролактинемията увеличава секрецията на ACTH [2, 30, 31], предизвиква хипертрофия на надбъбречната жлеза и увеличава съхранението на естери на холестерола [29]. Освен това се смята, че хиперпролактинемията повишава чувствителността на кората на надбъбречната жлеза към ACTH, като по този начин води до високо освобождаване на кортикостерон дори при определяне на ниски нива на ACTH [2]. Пролактинът също може директно да индуцира надбъбречна стероидогенеза; Установено е, че пролактинът повишава нивата на надбъбречните андрогени, дихидроепиандростерон и дихидроепиандростерон сулфат [32], кортизол и алдостерон [33] и стимулира синтеза на надбъбречен катехоламин [7]. Пролактинът действа чрез свързване на G-протеин аденилат циклаза и циклично производство на AMP [34]; има хипотеза, че индуцираното от пролактин освобождаване на кортикостерон се медиира от увеличеното производство на сАМР [2], както и чрез активността на 3В-хидроксистероид дехидрогеназата [34]. Ролята на пролактина в модулирането на надбъбречната инервация е противоречива [2].

Невроендокринни промени. Има някои доказателства, че функционалната хиперпролактинемия може да се дължи на предизвикани от стреса невроендокринни промени на допамин и серотонин, като по този начин влияе върху освобождаването на пролактин [35]. Установено е, че REM възстановяването на съня, поведенчески механизъм за справяне със стреса, се медиира от пролактин [36]. Както беше отбелязано по-рано, се смята, че пиковете в пролактина по време на сън се медиират от серотонин, като по този начин се предполага сложен отговор на стреса, който изисква допълнителни изследвания за изследване и е извън обхвата на този преглед.

Поддържане на хомеостазата. Някои изследвания предполагат, че секрецията на пролактин по време на стрес действа за поддържане на хомеостазата в имунната система. Докато глюкокортикоидите, освободени също в отговор на стрес, са потискащи имуномодулатори, пролактинът и растежният хормон стимулират имунната система [12]. Проучванията in vivo подкрепят защитната роля на пролактина след травма-индуциран кръвоизлив, нараняване от изгаряне, инфекция и приложение на глюкокортикоиди, като пролактинът предотвратява индуцираната от глюкокортикоиди смърт на лимфоцитната клетка, както и подобрява функцията на макрофагите и спленоцитите и антагонизира имуносупресивните ефекти на TGF- B, TNF-a и кортикостерон [12]. Пролактинът може също да играе важна роля за поддържане на метаболитната хомеостаза. При мъжки плъхове нивата на пролактин от 60–80 ng/ml, нива, съответстващи на тези, разглеждани като отговор на стрес, повишен циркулиращ адипонектин и намалена експресия на провъзпалителни медиатори за подобряване на инсулиновата чувствителност и намаляване на дисфункцията на мастната тъкан [13].

1.3.2. Видове стрес

Изследванията на психологията установиха, че хиперпролактинемията е по-често срещана при лица с психични заболявания, отколкото общата популация [39]. Предполага се, че повишаването на допамина при психоза отчасти може да бъде регулаторен отговор на понижаването, регулиращо стрес-индуцираното покачване на пролактина [40]. Има доказателства, че ситуации, свързани с пасивно справяне, причиняват повишаване на пролактина, но ситуациите на активно справяне не засягат пролактина [35]. Освен това излагането в детска възраст на отсъстващ, алкохолен или насилствен баща може да предразположи жените към развитие на хиперпролактинемия по-късно в живота [41]. По същия начин, проучвания, проведени под хипноза, установиха, че секрецията на пролактин се увеличава с гняв от унизителни преживявания, докато кортизолът е свързан с изненада и сплашване. Тази констатация подкрепя сложен невроендокринен отговор на емоционален дистрес, който е несправедливо опростен и етикетиран: от клинично значение е доставчиците да определят по-ясно стресорите и емоциите. Изследванията на психологията предполагат ролята на пролактина като биомаркер и регулатор на „майчината подпрограма“, заедно с други важни хормони, с цел оптимизиране на взаимоотношенията майка-дете и като такъв има сложна връзка с дразнителите от околната среда [42].

1.3.3. Приближаване

Въпреки че са необходими повече изследвания за насочване на клиничната практика, предполага се, че стресът, свързан с посещението на лекар, може да доведе до повишаване на пролактина. Препоръчва се, ако нивата на пролактин са по-малко от 50 ng/ml, кръвната проба трябва да се извлече отново, след като пациентът почине в тиха стая в продължение на 60 минути [2, 17].

1.4. Лечение

Подходът към лечението изисква оценка на тежестта на симптомите, желание за размножаване и оценка на основната причина. Основата за лечение на симптоматична хиперпролактинемия, особено на пациента с ановулация, безплодие или галакторея, са допаминовите агонисти, по-специално бромокриптин и карберголин. Бромокриптинът има кратък полуживот и изисква ежедневно (преди лягане) или два пъти дневно дозиране и често се свързва със стомашно-чревни странични ефекти. Карберголинът, селективен агонист на D2 рецептора, има по-малко странични ефекти, по-голяма сила и по-дълъг полуживот в сравнение с бромокриптин и може да се дозира двуседмично. При високи дози (> 3 mg дневно) обаче карберголинът се свързва с хипертрофична сърдечна болест на сърцето и хроничната употреба при ниски дози може да увеличи риска от сърдечно-съдови заболявания. Ако хората не са в състояние да понасят перорални средства, се предлагат вагинални средства с по-малко странични ефекти. И бромокриптинът, и карберголинът се считат за безопасни в началото на бременността и по този начин могат да се използват при жени в репродуктивна възраст или при такива, които обмислят зачеване [3].

Предлагат се и алтернативни лечения, включително цикличен прогестин, OCP или естроген-заместителна терапия [2, 3]. Освен това има доказателства, че допълнителният метформин значително понижава нивата на пролактин и облекчава симптомите на хиперпролактинемия в сравнение с терапията само с бромокриптин [43]. За отбелязване е, че е установено, че терапията с метформин в комбинация с ниски дози бромокриптин подобрява холеостазата на глюкозата и липидите [44].

1.5. По-нататъшна дискусия/Бъдеща посока

Пролактинът е уникален хормон в своите широкообхватни ефекти, както и модулирането му от физически, психологически и фактори на околната среда. Докато този преглед предоставя общ преглед на съвременното разбиране на връзката между стреса и пролактина, са необходими допълнителни изследвания, за да се изяснят допълнително механизмите на индуцирана от стреса секреция на пролактин, както и последиците от патологичните състояния. В областта на психиатрията нараства интересът към потенциалната роля на пролактина като биологичен маркер за суицидна активност, по-специално дали повишените нива на пролактин след смъртта могат да открият предсмъртен физически стрес [45]. Освен това са необходими допълнителни проучвания, за да се потвърди или опровергае ролята на пролактина в развитието на психоза [16]. По отношение на хиперпролактинемията при възникваща психоза е установено, че жените имат по-високи нива на пролактин, дори след коригиране за биологични вариации, което може да предполага полово зависим стрес отговор с пролактин, който следва да бъде изяснен допълнително [12]. Освен това са необходими допълнителни изследвания за допълнително изясняване на регулаторната роля на пролактина в метаболитната хомеостаза и функцията на имунната система.

Конфликт на интереси

Авторите декларират, че нямат конфликт на интереси.

Препратки

Популярен
Те четат сега