Жиуей Гуан

Катедра по психиатрия, Медицински колеж на държавния университет в Пенсилвания, Хърши, Пенсилвания

сънят

Александрос Н. Вгонцас

Катедра по психиатрия, Медицински колеж на държавния университет в Пенсилвания, Хърши, Пенсилвания

Едуард О. Бикслер

Катедра по психиатрия, Медицински колеж на държавния университет в Пенсилвания, Хърши, Пенсилвания

Джидонг Фанг

Катедра по психиатрия, Медицински колеж на държавния университет в Пенсилвания, Хърши, Пенсилвания

Резюме

Обективен:

За да се определи дали загубата на тегло може да обърне прекомерния сън при затлъстяване, предизвикано от диета с високо съдържание на мазнини.

Дизайн:

Три групи мишки участваха в проучването. Група за наддаване/загуба на тегло е хранена с храна с високо съдържание на мазнини в продължение на 6 седмици (наддаване на тегло) и редовна храна отново в продължение на 4 седмици (загуба на тегло). Контролна група и само група с наддаване на тегло са били хранени с редовна храна и съответно храна с високо съдържание на мазнини в продължение на 10 седмици след изходното ниво.

Участници:

Възрастни мъжки мишки C57BL/6.

Измервания:

Количествата на събуждане, сън с бързо движение на очите (REMS) и не-REM сън (NREMS) бяха определени на седмица 0 (изходно ниво), седмица 6 и седмица 10.

Резултати:

Групата с наддаване/загуба на тегло показва значително намаляване на будността и увеличаване на NREMS и епизоди на NREMS през 6 седмици на наддаване на тегло, които са били обърнати през следващите 4 седмици на отслабване. Само групата с наддаване на тегло показва значително намаляване на будността и увеличаване на NREMS и REMS както на седмица 6, така и на седмица 10. Контролната група не показва значителни промени в съня по време на експеримента.

Заключение:

Тези наблюдения показват, че промените в съня, предизвикани от наддаване на тегло, са обърнати при загуба на тегло при затлъстели животни. Тези данни могат да хвърлят светлина върху механизмите, залегнали в основата на установената връзка между затлъстяването и сънливостта при хората и могат да доведат до нови терапевтични стратегии за тези 2 все по-разпространени проблема в съвременното общество.

Цитат:

Гуан Z; Vgontzas AN; Bixler EO; Fang J. Сънят се увеличава с увеличаване на теглото и намалява със загуба на тегло при мишки. SLEEP 2008; 31 (5): 627-633.

ЗАТЪЛВАНЕТО Е ГОЛЕМ ЗДРАВЕН ПРОБЛЕМ, НАМЕРЕН В СЪВРЕМЕННИТЕ ОБЩЕСТВА И ВСЕ ПОВЕЧЕ УВЕЛИЧАВА В МНОГО ДЪРЖАВИ. Около 60% от възрастните са с наднормено тегло или затлъстяване в САЩ. 1 Многобройни проучвания показват, че затлъстяването е тясно свързано с нарушения на съня, които също са основен здравословен проблем. Прекомерната сънливост през деня (EDS) е едно от най-честите оплаквания при пациенти със затлъстяване и е най-честото оплакване в клиниката за сън. Затлъстяването често се свързва с нарушено сънно дишане, което може да допринесе за EDS. Независими проучвания от различни групи обаче показват, че обективната EDS се среща при пациенти със затлъстяване, независимо от наличието на сънна апнея. 2–4 Изследване на разпространението на EDS в голяма обща, рандомизирана извадка, включваща над 1700 субекта, също така предполага, че затлъстяването е важен рисков фактор за EDS, независимо от нарушеното от съня дишане и възрастта. 5 Тези проучвания обаче са с напречно сечение и не дават никаква насока относно причинно-следствената връзка на асоциацията.

Ние и други наскоро забелязахме, че сънят се увеличава значително при модел на мишка, предизвикан от затлъстяване (DIO). 6,7 При DIO мишките нарастването на съня значително корелира с увеличаването на телесното тегло, но не и увеличаването на дневния енергиен прием. Също така, мишките с дефицит на лептин ob/ob спят повече в сравнение с контролите без затлъстяване. 8 Както при DIO, така и при ob/ob мишките, сънят се увеличава предимно или изключително през тъмния период, активния период от време при мишките, съобразен с повишената сънливост през деня при затлъстели хора.

За да разберем по-нататък посоката на връзката между затлъстяването и прекомерния сън, ние изследвахме промени в съня при мишки след наддаване на тегло и загуба на тегло, предизвикани от диета с високо съдържание на мазнини и редовно лабораторно чау (съответно след развитието на DIO). Ние предположихме, че увеличаването на съня при затлъстяване може да бъде обърнато чрез загуба на тегло.

МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ

Животни

В експеримента са използвани възрастни мъжки мишки C57BL/6 (на възраст 6 месеца). Всички експериментални протоколи, използвани в експеримента, са одобрени от Институционалния комитет за грижи и употреба на животните (IACUC). Животните бяха имплантирани с електроенцефалограма (ЕЕГ) и електромиография (ЕМГ) електроди. Експериментът започна след 2 седмици възстановяване от операцията и допълнителни 4 дни адаптация към процедурите за запис. Животните са държани поотделно в пластмасовите клетки при 23 ° C стайна температура при 12:12 h цикъл светлина-тъмнина с настъпване на светлина в 06:00 по време на възстановяването и адаптацията и по време на експеримента.

Експериментални процедури

Точкуване на данни за съня

Състоянията в състояние на сън се събуждат визуално на персонален компютър. Записите на ЕЕГ и ЕМГ се оценяват, както е описано по-горе. 6 последователни 10-секундни сегмента на ЕЕГ, ЕМГ и резултатите от бързото преобразуване на Фурие (FFT) на ЕЕГ сигнали бяха графично показани както в кондензирана форма (12-минутни данни в долната част на екрана), така и в разширена форма (30 секунди) данни в горната част на екрана), за да осигурят както добър преглед на данните, така и подробности за моделите на ЕЕГ и ЕМГ. Данните за съня са оценени в сегменти от 10 s. Състоянията на бдителност бяха определени съгласно следните критерии: NREMS беше идентифициран чрез делта вълни с високо напрежение в ЕЕГ и намален мускулен тонус; REMS чрез преобладаваща тета активност (6–10 Hz) в ЕЕГ и липса на мускулен тонус с периодични мускулни потрепвания; и будност от ЕЕГ активност с ниско напрежение и увеличени и различни нива на мускулни дейности. Средният брой и продължителността на епизодите за всяко поведенческо състояние са изчислени според резултатите от оценяването. Използваният критерий беше всеки епизод да продължи най-малко 30 s.

Анализи на ЕЕГ мощност

Данните за ЕЕГ бяха подложени на офлайн FFT. Промените в мощността на ЕЕГ обаче не могат да бъдат сравнени между изходното ниво и последващите записи при 2 от 9 животни в групата за наддаване/загуба на тегло, тъй като ЕЕГ, записан на 6-та седмица и 10-та седмица, е записан от различни ЕЕГ изводи (поради лошото качество на запис от оригиналните ЕЕГ изводи). Следователно, въпреки че FFT сигналите все още са полезни, като предоставят информация в допълнение към ЕЕГ и EMG модели за идентифициране на етапите на сън, тези 2 животни бяха изключени от ЕЕГ силовите анализи. При анализите на мощността на ЕЕГ последователни 2 секунди от ЕЕГ данни (256 проби) бяха обработени с прозорец на Ханинг и данните от спектъра на мощността с разделителна способност 0,5 Hz бяха получени след БПФ. Данните от спектъра на мощността бяха усреднени на всеки 10 s, за да съответстват на резултатите от оценката на съня. Данните от NREM съня са използвани за изчисляване на ЕЕГ бавна вълнова активност (SWA). Общата мощност от 0,5 до 4,0 Hz беше изчислена за всеки 10-s сегмент. Резултатите бяха допълнително осреднени за всеки 3-часов времеви блок. Тъй като данните от спектъра на мощността са чувствителни към фините промени в амплитудата на ЕЕГ, данните за ЕЕГ SWA бяха нормализирани, като се използва средната стойност на ЕЕГ SWA за 24 часа през изходното ниво (седмица 0) като 100 за всяко животно.

Статистика

Двупосочен дисперсионен анализ (ANOVA) за повтарящи се мерки беше използван за определяне на ефектите от наддаването на тегло и загубата на тегло върху съня и ЕЕГ SWA. В анализите на съня първата независима променлива е състоянието на лечението (сравнения между изходното ниво, седмица 6 и седмица 10), а втората независима променлива е времето на деня (светло спрямо тъмно). Ако са наблюдавани значителни разлики в състоянието на лечението или във взаимодействието между условията на лечение и времето на деня, са използвани множество процедури за сравнение Tukey за сравняване на индивидуалните разлики между различните моменти от време. Един начин ANOVA беше използван за сравнение на разликите в телесното тегло и енергийния прием. Когато предположението за еднаква дисперсия беше нарушено, Фридман повтаряше мерки ANOVA за ранговете. Вероятността от ≤0.05 се счита за статистически значима при всички условия.

РЕЗУЛТАТИ

Промяна в телесното тегло и приема на енергия по време на хранене с високо съдържание на мазнини

SE: стандартна грешка. * Значителни разлики между седмиците. а: Значителна разлика от изходното ниво (седмица 0). б: Значителна разлика от седмица 10. Вижте допълнителни подробности в текста.

Таблица 2

Броят и продължителността на епизодите за всяко поведенческо състояние

Седмица 0 Средна ± SEWeek 6 Средна ± SEWeek 10 Средна ± SE
Брой епизоди
Група наддаване/загуба на теглоСъбуждам *57,00 ± 3,5875,89 ± 3,81 a 68,33 ± 4,14
NREMS *100,56 ± 4,61124,22 ± 8,50 a, b 106,11 ± 6,12
REMS48,67 ± 2,3757,56 ± 4,5846,33 ± 1,96
Контролна групаСъбуждам60,17 ± 5,6170,50 ± 6,8366,83 ± 5,81
NREMS98,50 ± 6,81109,50 ± 6,16104,50 ± 8,78
REMS49,33 ± 2,8447,67 ± 3,0348,17 ± 3,37
Наддаване на тегло само групаСъбуждам *69,22 ± 3,7672,33 ± 7,3381,78 ± 10,47 а
NREMS *106,44 ± 4,63116,44 ± 7,14119,89 ± 8,16 a
REMS48,11 ± 2,9153,11 ± 2,9947,78 ± 3,00
Продължителност на епизодите (минути)
Група наддаване/загуба на теглоСъбуждам *12.80 ± 1.098,03 ± 0,49 a 10,02 ± 0,61
NREMS6,84 ± 0,336,37 ± 0,376,81 ± 0,34
REMS1,35 ± 0,041,38 ± 0,061,41 ± 0,02
Контролна групаСъбуждам12,06 ± 1,059,92 ± 0,6110,20 ± 1,09
NREMS7,03 ± 0,606,44 ± 0,507,11 ± 0,55
REMS1,40 ± 0,031,46 ± 0,051,43 ± 0,03
Наддаване на тегло само групаСъбуждам *10,79 ± 0,859,31 ± 0,87 a 8,48 ± 0,79 a
NREMS6,13 ± 0,216,51 ± 0,346,37 ± 0,43
REMS1,47 ± 0,051,44 ± 0,051,37 ± 0,04

Броят и продължителността на епизодите за всеки щат се изчисляват за период от 24 часа. SE: стандартна грешка. *: Значителни разлики между седмиците. а: Значителна разлика от изходното ниво (седмица 0). б: Значителна разлика от загубата на тегло (седмица 10). Вижте допълнителни подробности в текста.

ДИСКУСИЯ

Това е първото проучване, което показва, че индуцираната от диетата загуба на тегло при затлъстелите животни е свързана с нормализиране на режима на сън. Преди това нашата група и други са забелязали, че сънят е увеличен при DIO мишки 6,7 и ob/ob мишки. 8 В настоящото проучване потвърдихме предишни наблюдения и допълнително показахме, че индуцираните от DIO промени в съня са обратими чрез загуба на тегло. Увеличеният сън заедно с по-кратките и по-чести епизоди на събуждане при DIO мишки са в съответствие с наблюденията при хората, че затлъстяването е свързано с EDS, 3-5, 10, 11, докато загубата на тегло води до подобряване на съня и сънливостта. 12–17 Освен това увеличаването на съня с увеличаване на теглото и последващото намаляване на съня със загуба на тегло не могат да бъдат обяснени с възстановяването от операция, адаптацията към околната среда или процеса на стареене, тъй като контролните животни, хранени с редовна храна, не покажете такива промени в съня през същия експериментален период.

Увеличението на NREMS и намаляването на будността достигнаха значимост до седмица 6 и останаха стабилни през седмица 10 при DIO мишки, въпреки че нивата на общия енергиен прием се бяха върнали до базовото ниво и коригираният енергиен прием (въз основа на телесната маса) е спаднал под изходното ниво до седмица 10. Това наблюдение предполага, че промените в NREMS, свързани с наддаване и загуба на тегло, не могат да бъдат обяснени с острия ефект от приема на храна, което е в съответствие с предишните ни резултати, че промените в съня са свързани с наддаване на тегло, но не дневни количества енергиен прием. Това, че REMS както в групата за наддаване/загуба на тегло, така и в групата с наддаване на тегло показва увеличение на седмица 6 и връщане към изходното ниво на ниво на седмица предполага, че увеличението на REMS е временно свързано с DIO на определен етап или е просто остър ефект от приема на храна.

Въпреки че сънят постоянно се увеличава при DIO животни, както в групата с наддаване на тегло/загуба на тегло, така и само в групата с наддаване на тегло, някои други аспекти на промените в съня са по-малко последователни. Например, увеличаването на съня и намаляването на будността са установени само в тъмния период в групата за наддаване/загуба на тегло, но разпределени в рамките на 24-часов период в групата с наддаване на тегло само в настоящото проучване и в нашето предишно проучване. Тази разлика може да се дължи на индивидуални разлики и/или други неизвестни фактори. Необходими са допълнителни проучвания, за да се изясни кои фактори могат да повлияят на разпределението на увеличения сън в цикъла светлина-тъмнина при DIO мишки.

Основните механизми за обратимите промени в съня не са известни. Намалените нива на орексин, пептид, стимулиращ събуждането, 21 са свързани със затлъстяването и EDS при нарколепсия. 22 Намаляване на орексина при затлъстели ob/ob мишки 23 и db/db мишки 24 се наблюдава в 2 проучвания, но не и в друго проучване. 25 Въпреки това диетата с високо съдържание на мазнини увеличава орексина в хипоталамуса както при плъхове, така и при мишки, 26,27 предполагайки, че увеличението на NREMS, отчетено тук, не се дължи на намалена активност на орексин.

Затлъстяването, както при хора, така и при животни, се счита за състояние на нискостепенно възпаление, свързано с периферни увеличения на няколко стимулиращи съня възпалителни цитокини като интерлевкин-1бета (IL-1β), фактор на туморна некроза-алфа (TNF-α) и интерлевкин -6 (IL-6). 2, 28–32 IL-1β и TNF-α 33–35 участват във физиологичната регулация на съня. Екзогенният IL-6 също предизвиква промени в съня при хора и плъхове, 36,37, докато ендогенните нива на IL-6 се променят от цикъла сън-будност/светлина-тъмнина и лишаване от сън. 38,39 Освен това, кръвните нива на TNF-α и IL-6 са повишени при разстройства на EDS, докато неутрализирането на TNF-α е свързано с намаляване на сънливостта при затлъстели хора. 2,28,40 Съобщените по-горе проучвания предполагат, че тези възпалителни цитокини могат да медиират прекомерния сън, наблюдаван при DIO животни.

В обобщение, забелязахме, че сънят се увеличава с увеличаване на теглото и намалява при последваща загуба на тегло при мишки. EDS е често оплакване сред пациентите със затлъстяване и обръщането му чрез загуба на тегло може също да подобри функционирането през деня и качеството на живот при пациенти със затлъстяване.

ПРИЗНАНИЕ

Изследване, подкрепено от гранта за научни изследвания на NIH HL-64415.