Малка група слаби пациенти, които развиват разстройства, типично свързани със затлъстяването, представляват медицинска загадка и потенциална възможност за учените.

затлъстяването

55-годишната Клер Уокър Джонсън от Куинс е развила диабет тип 2 и мастен черен дроб, наред с други проблеми, свързани със затлъстяването, въпреки че тежи само 119 килограма. В крайна сметка тя установява, че има липодистрофия, рядко генетично заболяване. Кредит. Андрю Уайт за The New York Times

Клер Уокър Джонсън от Куинс беше медицинска загадка. Колкото и да яде, тя така и не напълнява.

И все пак г-жа Джонсън, с дълго тясно лице, имаше условията, при които се развиват много затлъстели хора - диабет тип 2, високо кръвно налягане, висок холестерол и най-поразителното, черен дроб, заровен в мазнини.

Тя и много малка група от много слаби хора като нея дадоха на учените изненадващи улики за един от най-важните въпроси относно затлъстяването: Защо дебелите хора често развиват сериозни и понякога животозастрашаващи медицински състояния?

Отговорът няма много общо със самата мазнина. Става въпрос за способността на всеки човек да го съхранява. С това разбиране учените сега работят по лечение с наркотици, за да предпазят хората от излишните несъхранявани мазнини и да ги спестят от тежките медицински състояния.

Нуждата е ясна. Всеки трети американци и всеки четвърти възрастни в света имат поне три състояния, свързани със затлъстяването, като диабет, висок холестерол и високо кръвно налягане - комбинация от нарушения, които удвояват риска от инфаркти и инсулти. Освен това 2 до 3 процента от възрастните в Америка или поне пет милиона души имат сериозно натрупване на мазнини в черния дроб, причинено от затлъстяване, което може да доведе до чернодробна недостатъчност.

Детективската работа, довела до това ново научно разбиране за мазнините, започна с малка група учени, любопитни към разстройство, което може да бъде причинено от генна мутация, толкова рядка, че се очаква да засегне само един на 10 милиона души, включително, оказа се, Г-жо Джонсън.

През по-голямата част от живота си 55-годишната г-жа Джонсън нямаше представа, че нещо не е наред. Да, тя беше много слаба и винаги хищна, но в Ямайка, където се роди, много деца бяха слаби, казва тя, и никой не се замисляше много. Изглеждаше здрава и се развиваше нормално през юношеството.

След като дойде в Съединените щати като студент, тя видя лекар за няколко подутини по ръцете си и беше смаяна да разбере, че те холестерол кристализира от кръвта си. Нивото на холестерола й беше високо.

Допълнителни изпити разкриха, че тя е имала други проблеми, които могат да развият мазнините - огромен мастен черен дроб, кисти на яйчниците, изключително високи нива на триглицериди.

Лекарят на г-жа Джонсън беше объркан. Обичайните инструкции към пациентите за отслабване в този случай нямаха смисъл. „Той каза:„ Не мисля, че мога да ви помогна “, спомня си тя.

Тя се озова в кабинета на ендокринолог, д-р Мария Ню, която също беше препъната, но решена да намери отговори. Тя измери г-жа Джонсън: 5 фута 7 инча. Тя я тежеше: 119 паунда.

Д-р Ню прекарва години, разпитвайки специалисти на всяка медицинска конференция, на която присъства, за г-жа Джонсън. Един ден през 1996 г. тя изнася лекция в Националния здравен институт и задава обичайното си запитване: Знаел ли е някой какво може да се обърка с нейния слаб пациент?

Д-р Симеон Тейлър, който беше шеф на клона за диабет в Националния институт по диабет и храносмилателни и бъбречни заболявания, изскочи от стола си. Беше виждал няколко пациенти като г-жа Джонсън. Те имат липодистрофия, каза той, рядко генетично заболяване, което се характеризира с необичайна липса на мастна тъкан.

Д-р Тейлър и колегите му са изучавали хората с разстройство „като любопитство“, каза той на д-р Ню. Той се интересуваше от инсулиновата резистентност, причината за диабет тип 2, и предполагаше, че тя е резултат от затлъстяване. Но хората с липодистрофия са имали най-тежката инсулинова резистентност, която някога е виждал, и са били далеч от затлъстяване.

Той се надяваше да започне проучване с ново лекарство, синтетична версия на хормон, наречен лептин, което може да помогне на пациентите. Изследването започва през 2000 г. с г-жа Джонсън като един от първите участници.

Лептинът се освобождава от мастните клетки и преминава през кръвта към мозъка. Колкото повече мазнини в тялото на човек, толкова повече лептин се освобождава. Когато нивата на мазнини са ниски, нивата на лептин в мозъка са ниски и мозъкът реагира чрез увеличаване на апетита на човека, подтиквайки го да яде и да наддава. За някой като г-жа Джонсън, който почти няма мастни клетки, които да сигнализират за мозъка, мозъкът почти не получава лептин. За мозъка изглежда, че тя гладува. В резултат на това тя получава непрекъснати сигнали за ядене.

С лечение с лептин мозъкът на г-жа Джонсън беше подмамен да реагира, сякаш има изобилие от мазнини. Нейният ненаситен глад изчезна. Мазнините изчезнаха от черния й дроб, кръвната захар стана нормална, както и нивата на холестерола и триглицеридите.

Но защо тя и други пациенти с липодистрофия са имали тези състояния на първо място и защо са изчезнали? Какво ставаше?

Няколко проучвания, включващи мишки, дадоха някои улики. Д-р Марк Райтман, ръководител на отдел за диабет, ендокринология и затлъстяване в Националния институт по диабет и храносмилателни и бъбречни заболявания, и неговият колега д-р Чарлз Винсън от Националния институт по рака, генетично инженерни мишки, които имат липодистрофия Мишките, подобно на г-жа Джонсън, почти нямаха мастна тъкан. И като нея те развиха всички състояния, свързани със затлъстяването.

Какво ще се случи, изследователите попитаха, ако мишките имат малко повече мастна тъкан?

Те трансплантират мастна тъкан в гризачите и две седмици по-късно мишките имат нормални нива на глюкоза, инсулин и триглицериди. Черният дроб и мускулите им също се нормализираха.

Ако това работи, учените се чудеха, може ли неограничено количество мастна тъкан да предотврати синдрома, дори ако в тази тъкан се съхраняват големи количества мазнини?

Филип Е. Шерер, директор на Центъра за диабет Touchstone в Югозападния медицински център на Тексаския университет в Далас, и колегите му тестваха идеята. Те са проектирали мишки, които могат да образуват почти неограничено количество мастна тъкан. В резултат на това нямаше край на количеството мазнини, които животните могат да съхраняват. Те бяха, каза д-р Шерер, „най-дебелите мишки под слънцето, мишки еквивалент на 800-килограмово човешко същество“.

Мастните мишки са метаболитно нормални.

Сега, с години на изследвания, картината стана ясна. И така има нов поглед върху ролята на самата мазнина в причиняването на медицинските проблеми при затлъстяването.

В основата на всички тези състояния и това, което е известно като „метаболитен синдром“, или имащо поне три от състоянията, свързани със затлъстяването, е неадекватната способност за натрупване на мазнини. (Д-р К. Роналд Кан, главен академичен директор на клиниката по диабет в Джослин, каза, че двама германски лекари са нарекли синдрома „метаболитен“ преди близо 40 години. Състояния като повишен холестерол, диабет и дори високо кръвно налягане изглежда са свързани чрез нарушения в метаболизма, в този случай ненормалното съхранение на калории.)

Тялото превръща излишната храна в мазнина и се опитва да я съхранява в мастната тъкан. Ако няма достатъчно мастна тъкан, мазнините се пълнят в други органи, като черния дроб и сърцето, както и в мускулите и панкреаса. Там отрови тялото, причинявайки метаболитен синдром.

Дебелите хора развиват метаболитни нарушения, защото мозъкът им ги кара да ядат повече храна, отколкото телата им могат да съхраняват като мазнини. Тяхната мастна тъкан е достигнала своята граница. Хората с липодистрофия имат толкова малко мастна тъкан, че и те не могат да съхраняват мазнините, които тялото им произвежда, за да съхраняват допълнителни калории от храната, която ядат.

Ето защо някои хора откриват, че метаболитните им нарушения се подобряват само с малка загуба на тегло - ядат по-малко и мастната им тъкан може да реагира правилно.

„Хората традиционно мислят за мастната тъкан като това инертно съхранение, това бяло аморфно петно“, каза д-р Сам Добродетел от университета в Кеймбридж. Всъщност, каза той, „това е много динамичен орган.“

Това също обяснява защо 10% до 20% от затлъстелите хора никога не развиват метаболитни нарушения, каза д-р Шерер. Тези така наречени здрави затлъстели са като неговите мастни мишки, с необичайна способност да разширяват мастната си тъкан, за да съхраняват калории.

Сега изследователите преминаха към следващата фаза на разследването, опитвайки се да идентифицират отровата в мазнините, която причинява всички тези проблеми, и да намерят начин да я блокират. Изглежда, че участват поне две химикали.

Д-р Джералд И. Шулман, професор по медицина в Йейл и съдиректор на Центъра за изследване на диабета там и изследовател в Медицинския институт Хауърд Хюз, се е фокусирал върху диацилглицерола, произведен от мастни киселини - направен от храната, която човек яде - и се отлага на места като мускулите и черния дроб вместо мастна тъкан. С диацилглицерол, установява д-р Шулман, инсулинът не може да сигнализира клетките. Резултатът е инсулинова резистентност и диабет тип 2.

„Диацилглицеролът е виновникът“, казва той. Един сигурен начин да се отървете от него в черния дроб и мускулните клетки е да отслабнете - да спрете да осигурявате на тялото повече калории, отколкото мастната му тъкан може да се справи, отбелязва той.

Това не е толкова лесно. „Всеки пациент, когото видя, казвам:„ Нека да отслабнем и да увеличим активността. “Всички кимат с глава. ‘Това е чудесна идея.’ Може би всеки от 100 го прави и дори когато са успешни, знаем колко лесно е да си върнем теглото. “

Д-р Шулман проучва друг път, разработвайки доброкачествени нови варианти на токсично лекарство, което се надява да бъде безопасно и ще намали нивата на мазнини и възпаление в черния дроб. Наркотикът, динитрофенол, някога е бил широко използван като лекарство без рецепта за отслабване, но Администрацията по храните и лекарствата го е пуснала на пазара през 1938 г., след като няколко души, приемащи го, са паднали мъртви от силно високи телесни температури.

Той и колегите му са модифицирали динитрофенол, така че поне при плъхове той не повишава телесната температура и не причинява загуба на тегло. Но намалява нивата на диацилглицерол в черния дроб и лекува диабет тип 2 и неалкохолно мастно чернодробно заболяване, както и други метаболитни проблеми, свързани със затлъстяването.

Проблемът ще бъде разработването му за хората. Биха ли искали хората да участват в клинично изпитване, използвайки вариант на лекарство, което първоначално е имало потенциално смъртоносни странични ефекти?

„Това е доказателство за концепцията“, казва д-р Шулман. „Мисля, че това е път напред.“

Други се фокусират върху друг клас съединения, наречени керамиди. Д-р Шерер, който ги изучава, казва, че те се произвеждат от мазнини, плаващи в кръвта и не могат да попаднат в мастната тъкан за съхранение или разграждане. Те също причиняват инсулинова резистентност. Керамидите също могат да убиват клетките, ако нивата им станат високи и могат да предизвикат възпалителни реакции. А възпалението, добавя д-р Шерер, е отличителен белег на затлъстяването.

Той и други търсят най-добрите лекарства, за да задържат активността на ензимите, използвани за производството на керамиди. Подобно на д-р Шулман той открива, че може да покаже, че идеята му работи при мишки. Но, казва той, „това е лесно да се направи с мишка.“

Всичко това повдига провокативен въпрос. „Толкова е прието, че затлъстяването е лошо за вас, но защо е лошо за вас?“ Казва д-р Добродетел. „Ако ти сложа 50-килограмова тежест на гърба и те помоля да се разхождаш цял ден, ще бъдеш супер здрав човек.“

И това, казва д-р Рудолф Лайбел от Колумбийския университет, е красотата на работата по липодистрофия. Хора като г-жа Джонсън са показали път, който води до болестите на затлъстяването.

„Първата стъпка към излекуването му е да разберем защо“, казва д-р Лайбел.