Н.Л. Parente

1 Катедра за клинични науки за дребни животни, Колеж по ветеринарна медицина на държавния университет в Мичиган, Източен Лансинг, Мичиган

Н. Бари Оливие

1 Катедра за клинични науки за дребни животни, Колеж по ветеринарна медицина на държавния университет в Мичиган, Източен Лансинг, Мичиган

К.Р. Рефсал

2 Катедра по патология и диагностично изследване, Мичигански държавен университет, колеж по ветеринарна медицина, Източен Лансинг, Мичиган

C.A. Джонсън

1 Катедра за клинични науки за дребни животни, Колеж по ветеринарна медицина на държавния университет в Мичиган, Източен Лансинг, Мичиган

Резюме

Заден план

Продължителността на индуцирана от антиациди хипергастринемия след спиране на приложението на омепразол и фамотидин очевидно не е определена при кучета.

Хипотеза

Този серумен гастрин ще се върне към базовите концентрации до 7 дни след прекратяване на приложението на фамотидин или омепразол.

Животни

Девет здрави, възрастни, мъжки, изследователски колонии кучета.

Методи

Рандомизиран, кръстосан дизайн. Серумният гастрин се определя ежедневно в продължение на 7 дни, за да се установят изходни концентрации. Фамотидин (1,0 mg/kg q24h) или омепразол (1,0 mg/kg q24h) се прилагат PO за 7 дни, последвано от 14-дневно измиване. Серумните концентрации на гастрин се определят ежедневно през 7 дни на приложение и всеки ден в продължение на 7 дни след прекратяване на приложението. Всяко лекарство е оценено при 8 от 9 кучета.

Резултати

Омепразолът причинява значително повишаване на серумната концентрация на гастрин (37,2 ± 7,3 до 71,3 ± 19,0 ng/L; P =, 006). Фамотидин индуцира преходно увеличение на серумния гастрин (37,2 ± 7,3 до 65,5 ± 38,5 ng/L; P = .02), което достигна своя връх в деня на приложение и след това намаля. На 7-ия ден след спиране на двете лекарства няма разлика в серумните концентрации на гастрин в сравнение с тези преди приложението (фамотидин Р = 0,99; омепразол Р = 0,99). По време на или след приложение, концентрациите на гастрин над 3 пъти горния референтен диапазон са редки (12 от 224 проби).

Заключения и клинично значение

Седемдневно оттегляне от краткосрочното приложение на фамотидин или омепразол е достатъчно за серумния гастрин да се върне към изходните концентрации. Задържането на фамотидин или омепразол за по-дълго време, преди да се изследват патологичните причини за хипергастринемия, е излишно.

Съкращения

Лекарства, които потискат секрецията на стомашна киселина, като фамотидин, хистаминов тип 2-рецепторен антагонист (H2-RA) или омепразол, инхибитор на протонната помпа (PPI), често се използват при кучета за емпирично лечение на повръщане, гастродуоденит, езофагит и профилактика на стомашно-чревни язви. 1, 2, 3, 4 Когато състоянието не се самоограничава или когато не се получи окончателна диагноза чрез извършване на рутинна диагностика, необичайни причини за повръщане, регургитация или стомашно-чревни язви, като гастрином, може да се обмисли. Гастриномите са не-β островни клетъчни невроендокринни тумори, които произвеждат необичайни количества гастрин.5 Основното действие на гастрина е да стимулира секрецията на стомашна киселина от париеталните клетки на стомаха.6 Диагнозата на гастрином се поставя чрез документиране на хипергастринемия, стомашно-чревни язви и чрез откриване на невроендокринен тумор.4, 7 Тъй като самият тумор може да бъде труден за откриване, понякога се прави предварителна диагноза на гастрином въз основа на съвместими клинични и лабораторни находки и констатация на хипергастринемия. Кучетата с потвърдени гастриноми обикновено имат серумни концентрации на гастрин над 3 пъти (често 10-200 пъти) в горния край на референтния диапазон.4, 7

Материали и методи

Проведено е рандомизирано кръстосано проучване в Колежа по ветеринарна медицина на Университета на Мичиган (MSU). Всички процедури бяха одобрени от институционалния комитет за грижи и употреба на животните в MSU. Проучваната популация се състои от 9 кучета от изследователска колония. Породите включват 6 бигъл, 2 жилетки уелски корги и 1 кръст бигъл-бриар. Кучетата бяха на възраст от 1,5 до 6,5 години (медиана, 4,5 години) и всички бяха непокътнати мъже. Теглото варира от 11,3 до 23,6 kg (медиана, 14,0 kg). Всички кучета бяха определени като здрави въз основа на нормални резултати от физикален преглед, CBC, серумен биохимичен профил и анализ на урината.

Тъй като анализите на гастрин се провеждат на порции, проучването е в ход, преди да се установи, че от началото едно от кучетата е било устойчиво и значително хипергастринемично (средна изходна [7 дни] концентрация на гастрин 329 ng/L, диапазон 80–453 ng/L; референтен диапазон 10–40 ng/L). Това куче е отпаднало от проучването и е заменено от 2 допълнителни кучета. Както при другите кучета, кръвта се събира ежедневно в продължение на 7 дни, за да се установят изходните серумни концентрации на гастрин. По този начин изходните данни са от 9 нормални кучета. Въпреки това, на едно от допълнителните 2 кучета беше разпределено на случаен принцип да получава само фамотидин, а другото - само омепразол. Това беше оправдано, тъй като продължителността на хипергастринемичните ефекти на всяко от двете лекарства беше оценена поотделно при 8 кучета с течение на времето. Ефектите на двете лекарства не са сравнявани помежду си. Замяната на 1 куче, което би получило и двете лекарства, с 2 кучета, всяко от които би получило само 1 лекарство, съкрати времето за проучване за тези 2 кучета с 28 дни и даде възможност изследването да бъде завършено навреме. По този начин 8 нормални кучета получават фамотидин и 8 нормални кучета получават омепразол и генерират данни за лечението и отнемането.

Статистика

Концентрациите на гастрин от 7-те дни преди приложението на лекарството бяха осреднени за всички кучета, за да генерират изходна стойност, обозначена като Ден 0. Дневните серумни концентрации на гастрин за 7-дневния протокол за приложение бяха сравнени с тази изходна стойност за Ден 0, използвайки еднопосочна, линейна контраст. В този анализ данните от всички 7 дни по време на приложението на лекарството се считат за еднакво претеглена група данни, която е сравнена с изходната стойност на Ден 0, използвайки линейна контрастна матрица на формата [-7,1,1,1,1, 1,1,1]. В допълнение, серумните концентрации на гастрин в деня на отнемане, един ден, са сравнени с изходния ден 0, като се използва двустранен линеен контраст. Резултатите се отчитат като средно и стандартно отклонение. За всички тестове номиналният процент грешки от тип 1 от 5% (P ≤ .05) се счита за праг за статистическа значимост. Статистиката е извършена с помощта на софтуерна система за анализ на данни. 6

Резултати

Референтният диапазон за кучета за серумни концентрации на гастрин е 10-40 ng/L. Средната (± SD) изходна концентрация на серумния гастрин (Ден 0) на кучетата (n = 9) е 37,2 ± 7,3 ng/L, в диапазон от 18–116 ng/L. Три от деветте кучета са имали серумни концентрации на гастрин в референтния диапазон през всичките 7 дни преди приложението на лекарството. На 14 от 63 пъти през 7-те дни преди приложението на лекарството концентрациите на гастрин са били над референтния диапазон: два пъти за Куче 1 (101 и 116 ng/L), веднъж за Куче 4 (42 ng/L), 3 пъти за Куче 5 (41, 46 и 87 ng/L), два пъти за Куче 6 (41 и 47 ng/L), 3 пъти за Куче 7 (50, 55 и 77 ng/L) и 3 пъти за Куче 8 (45, 55 и 59 ng/L).

концентрации

Средни (± SD) серумни концентрации на гастрин от 9 кучета на изходно ниво (D0) и от 8 кучета по време на приложение на фамотидин (дни T1 – T7) и отнемане (дни W1 – W7). Линията показва дните на данните за прилагане на лекарството, считани за блокиране. * Показва значителна разлика между изходното ниво и по време на приложението на лекарството, както и между отнемането и по време на приложението на лекарството. Засенчената област представлява референтен диапазон от 10-40 ng/L.

Средни (± SD) серумни концентрации на гастрин от 9 кучета на изходно ниво (D0) и от 8 кучета по време на приложение на омепразол (дни T1 – T7) и отнемане (дни W1 – W7). Линията показва дните на данните за прилагане на лекарството, считани за блок. * Показва значителни разлики между изходното ниво и по време на приложението на лекарството, както и между отнемането и по време на приложението на лекарството. Засенчената област представлява референтен диапазон от 10-40 ng/L.

Дискусия

Тъй като очакването за хранене (цефална фаза), както и наличието на храна в стомаха (стомашна фаза) стимулират секрецията на гастрин, значителни вариации между и интраиндивидуално в серумните концентрации на гастрин не са изненадващи. Въпреки че ефектите от стомашната фаза могат да бъдат управлявани чрез задържане на храна, цефалната фаза не може. Това е вярно както в научните изследвания, така и в клиничните условия. Четиринадесет от 63-те базови проби от тези здрави кучета са над горния край на референтния диапазон от 40 ng/L (47–116 ng/L). Констатациите от това проучване могат да предполагат, че концентрациите на гастрин от този мащаб не са непременно необичайни. Те се появяват спорадично при здрави кучета.

Въпреки че при хората абсорбцията на омепразол се забавя от наличието на храна в стомаха и максималната концентрация (C max) се намалява, когато се прилага с храна, има малка промяна в бионаличността19 или площта под кривата. 19, 20 Омепразол ефективно намалява тежестта на гастрит, предизвикан от физическо натоварване при кучета, когато се прилага, без оглед на времето на скорошни или бъдещи хранения.21 Омепразол повишава стомашното рН 15 и намалява както разпространението, така и тежестта на гастрит, предизвикан от физически упражнения17, когато кучетата се хранят 30 минути или в рамките на час от администрирането му. Предвид разнообразието на породите, диетите, условията на отглеждане и десетилетия на клинична употреба във ветеринарната медицина, 1, 2, 3, 4, 8, 14, 15, 16, 17, 18, 21, 22, 23 резултатите от настоящето Проучването вероятно е приложимо за клиничните условия.

Някои автори са забелязали, че кучетата с потвърдени гастриноми обикновено имат серумни концентрации на гастрин, по-големи от 3 пъти горния край на референтния диапазон.7 Интересно е да се отбележи, че въпреки че при тези здрави кучета, при които се наблюдава статистически значимо увеличение на серумните концентрации на гастрин по време на приложението на фамотидин и омепразол, само в 12 от 224 случая, както по време, така и след приложение, са били концентрации, надвишаващи 3 пъти горната граница (40 ng/L) от референтния диапазон, или над 120 ng/L. Куче 1 беше единственото куче с концентрация на гастрин над 120 ng/L по време на (152 ng/L) или след (126 ng/L) лечение с фамотидин. По време на приложението на омепразол има 9 случая с участието на 4 кучета (кучета 1, 3, 4, 8), където серумните концентрации на гастрин са били 121-280 ng/L. Едно куче (Куче 1), веднъж през 7-те дни след приложението на омепразол, имаше серумна концентрация на гастрин от 127 ng/L. И все пак всяко от тези 4 кучета също има концентрации на гастрин в рамките на референтния диапазон поне веднъж както по време, така и след приложение на фамотидин и омепразол.

В заключение, това проучване показва, че често препоръчваното 14-дневно оттегляне от краткосрочната употреба на фамотидин или омепразол преди измерване на серумните концентрации на гастрин е ненужно дълго при нормални кучета. Освен това, тъй като по време на лечението и в продължение на 7 дни след това, серумните концентрации на гастрин често са били (123 от 224 проби) в рамките на референтния диапазон и рядко (12 от 224 проби) толкова високи, колкото тези, за които се съобщава, че са типични за гастринома, резултатите показват, че настоящите или скорошно лечение с фамотидин или омепразол може да не обърка клиничната интерпретация на серумните концентрации на гастрин толкова често или толкова силно, колкото се смята.

Благодарности

Авторите благодарят на д-р Петерсен-Джоунс за разрешения достъп до кучетата-изследователи и Шарън Стек, Микеле Фриц, Джанис Квербин, Кристи Айбар и Кристин Кьол, Сюзън Байерлайн и д-р Патриша Шенк за техническата им подкрепа. Проучването е подкрепено с вътрешно финансиране.

Декларация за конфликт на интереси: Авторите не разкриват конфликт на интереси.