Е. Чарлз Остерберг

Катедра по урология, Нюйоркска презвитерианска болница, Медицински колеж Weill Cornell, Starr 900, Ню Йорк, Ню Йорк, САЩ

заместителна

Аарон М. Бърни

Катедра по урология, Нюйоркска презвитерианска болница, Медицински колеж Weill Cornell, Starr 900, Ню Йорк, Ню Йорк, САЩ

Ранджит Рамасами

Катедра по урология, Нюйоркска презвитерианска болница, Медицински колеж Weill Cornell, Starr 900, Ню Йорк, Ню Йорк, САЩ

Резюме

Тестостероновата заместителна терапия (TRT) е широко използвано лечение за мъже със симптоматичен хипогонадизъм. Ползите, наблюдавани при TRT, като повишено либидо и енергийно ниво, благоприятни ефекти върху костната плътност, сила и мускули, както и кардиопротективни ефекти, са добре документирани. TRT е противопоказан при мъже с нелекуван рак на простатата и гърдата. Мъжете на TRT трябва да бъдат наблюдавани за странични ефекти като полицитемия, периферен оток, сърдечна и чернодробна дисфункция.

ВЪВЕДЕНИЕ

Тестостеронът има много полезни ефекти, включително увеличаване на здравината и плътността на костите, индуциране на хематопоеза, стимулиране на сексуалната функция и либидото, осигуряване на кардиопротективен ефект и увеличаване на мускулната сила. [1] Известно е, че нивата на тестостерон намаляват с възрастта на мъжете. Балтиморското надлъжно изследване на стареенето съобщава за честотата на хипогонадизъм като 20% при мъжете над 60-годишна възраст, 30% при мъжете над 70 години и 50% при мъжете над 80-годишна възраст. [2]

С напредването на възрастта на мъжете се наблюдава спад в производството на тестостерон в тестисите, както и увеличаване на глобулина, свързващ половите хормони, и двата от които намаляват бионаличността на тестостерона. [3] С този постепенен спад полезните ефекти на тестостерона могат да бъдат намалени и да повлияят отрицателно на физическото и емоционалното благосъстояние. Тестостероновата заместителна терапия (TRT) е разумна възможност за лечение, често обсъждана за мъже с ниски нива на тестостерон и симптоми на хипогонадизъм. Когато бъдат заменени, много от положителните ефекти на тестостерона се възвръщат. [4] Тези положителни резултати доведоха до драстично увеличаване на употребата на заместител на тестостерон при мъже със симптоматичен хипогонадизъм, въпреки че липсват дългосрочни данни за безопасността.

Въпреки че полезните ефекти на тестостерона рядко се оспорват и широко разгласяват, литературата за рисковете от употребата на тестостерон е оскъдна. Всеки човек, който има коморбидност, която изключва TRT, трябва да бъде информиран за всички рискове. Фактори като обостряне на рак на простатата, рак на гърдата при мъжете, влошаване на доброкачествената простатна хиперплазия (ДПХ), полицитемия и повишен риск от обструктивна сънна апнея (OSA) трябва да се имат предвид при прилагане на TRT на пациент. Целта на този преглед е да подчертае рисковете и да обобщи текущата литература за безопасността на TRT.

ЕФЕКТ НА TRT върху ДПХ

Един от основните рискови фактори, свързани с прилагането на добавки с тестостерон, е неговият ефект върху простатата. Ние знаем, че простатата е андрогензависима жлеза и обратно, антиандрогенните агенти могат да намалят обема на простатата при пациенти с ДПХ. Тъй като населението продължава да застарява, както честотата на ДПХ, така и мъжкият хипогонадизъм с късно начало ще продължат да нарастват и практикуващите трябва да се чувстват комфортно при консултирането на мъжете за ефекта на TRT върху простатата. [5]

В забележително рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване на 44 хипогонадни мъже, Marks et al. показа, че TRT за 6 месеца подобрява нивата на андроген в серума, но има малък ефект върху нивата на андроген в тъканите на простатата, тъканните биомаркери и/или генната експресия. [6] Доказано е, че добавките с тестостерон увеличават размера на простатата с 12%, [7] но симптомите на долните пикочни пътища (LUTS) и задържането на урина не се влошават при мъжете при терапия с тестостерон. [8,9] По същия начин, наличието на хипогонадизъм при 312 мъже с докладван LUTS не е предсказвал влошаване на Международния резултат на простатния симптом (IPSS) или максимален дебит на урината. [10]

Всъщност някои серии съобщават за подобрение на LUTS след 1 година TRT. [11,12] В най-новото, рандомизирано контролирано проучване, 52 мъже са разпределени на случаен принцип да получават TRT. На 1 година 23-те мъже, рандомизирани на 250 mg тестостерон енантат на всеки 4 седмици, съобщават за значителни подобрения в IPSS и максималните скорости на уринарния поток в сравнение с изходното ниво и контролите. [12] В нито един момент от това проучване нито един пациент не се е нуждаел от допълнителни лекарства или е страдал от задържане на урина.

Докато по-възрастните мъже на терапия с тестостерон имат увеличение на общия размер на простатата, това увеличение на размера не се различава от нарастването на хипертрофия на простатата, наблюдавано при възрастни мъже, които не са на терапия с тестостерон. [13] Взети заедно, TRT изглежда не влошава грубо LUTS и не е противопоказан при мъже с диагноза ДПХ.

ЕФЕКТ НА TRT върху рака на простатата

Изминаха повече от 60 години, откакто Ходжис и Хъгинс описаха връзката между нивата на серумен тестостерон и прогресията на рака на простатата. [14] По-късно през 1982 г. Фаулър и Уитмор съобщават, че екзогенният тестостерон, даван на пациенти с метастатичен рак на простатата, има по-лоши резултати. [15] Днес андрогенната депривационна терапия остава крайъгълен камък за лечение на мъже с напреднал рак на простатата, така че не е изненадващо, че TRT е противопоказан при мъже с диагностициран рак на простатата, както и при високорискови пациенти, което включва мъже с роднини от първа степен с простата рак и афро-американци, които имат специфичен за простатата антиген (PSA)> 3 ng/ml. [4,16]

Напоследък има промяна в парадигмата, при която употребата на TRT се е увеличила въпреки този потенциален риск. Много надлъжни проучвания, изследващи връзката между ендогенните нива на тестостерон и последващия риск от рак на простатата, не успяха да намерят никаква връзка. [17] Като такъв, честотата на рака на простатата при мъжете при терапия с тестостерон е подобна на тази при мъжете, които не са на терапия с тестостерон. [18,19] По същия начин, в 3-годишно проспективно проучване, честотата на рак на простатата е сходна сред мъжете, получаващи TRT и контролите. [ 20] В голям метаанализ на 18 проспективни проучвания, включващи над 3500 мъже, не е имало връзка между нивата на серумен андроген и риска от развитие на рак на простатата. [21] Morgentaler и сътр. предложи теория за насищане, при която растежът на простатата става нечувствителен към промени при нормални нива на андроген поради наситеността на андроген-рецептора; обаче има експоненциален растеж на нива на кастрат. [22] Тази теория може да обясни защо тестостеронът не причинява директно рак на простатата, [23] но е доказано, че ускорява развитието на рак на простатата. [24,25]

Що се отнася до прекалено злокачествено заболяване, простатната интраепителна неоплазия (ПИН) изглежда е рисков фактор за развитие на рак на простатата, но тази връзка е доказана най-вече за високостепенна болест. [26,27] Липсват дългосрочни данни за употребата на TRT при мъже с ПИН. В едно проучване, 12 месеца след TRT, само един пациент от 20 мъже с предишен ПИН е развил явен рак на простатата. [28]

За мъжете, които преди това са били подложени на окончателно лечение на рак на простатата, употребата на TRT става все по-приета. TRT изглежда не увеличава рецидивите на рак при хипогонадни мъже след радикална простатектомия. [29] В най-скорошното проучване на Pastuszak et al., Авторите ретроспективно преглеждат кохорта от 103 мъже, които са били подложени на радикална простатектомия и са били лекувани с TRT. Въпреки значителното увеличение на PSA при мъжете, получаващи TRT, имаше 2 пъти повече рецидиви на рак в контролната група след 36 месеца проследяване. [30]

За мъже с нелекуван рак на простатата при активно наблюдение TRT остава противоречив. Няколко проучвания обаче показват, че TRT не е свързан с прогресия на рак на простатата, както се доказва или от прогресията на PSA, или от степента на Gleason при повторна биопсия. [31,32] В най-новото проучване на Morgentaler et al., 13 мъже със симптоматично заболяване хипогонадизъм и нелекуван рак на простатата получават TRT за медиана от 2,5 години и не се наблюдава локална прогресия на рак на простатата или отдалечено заболяване. [33]

Въпреки че има съобщения за метастатичен рак на простатата при по-възрастни мъже, които са на терапия с тестостерон, [20] те са предимно анекдотични. Поради този потенциален риск практикуващите често не са склонни да прилагат тестостерон при пациенти, за които смятат, че са изложени на висок риск от рак на простатата или за които подозират, че имат нискостепенна болест. Мъжете на TRT трябва да имат често наблюдение на PSA; всяка значителна промяна в PSA (> 1 ng/mL) през първите 3-6 месеца може да отразява наличието на съществуващ рак и налага прекратяване на терапията. [34] Липсват настоящите насоки за честотата на мониториране на PSA и ролята на трансректалната биопсия на простатата с трансректална ехография. [35] Взети заедно, има последователно отхвърляне, че TRT причинява развитие на рак на простатата при мъжете, но приложението на TRT за хипогонадни мъже, лекувани преди това за високорисков рак на простатата, трябва да се приема с повишено внимание.

РАК НА ГЪРДАТА

Въпреки че не е известна физиологична връзка на тестостерона директно с развитието на рак на гърдата, се предполага, че високите нива на тестостерон могат да доведат до повишена ароматизация до активно производно на естрогена, което в крайна сметка може да стимулира рецепторите на гръдната тъкан и да увеличи риска от мъжки рак на гърдата. [36]

Ролята на тестостерона в развитието на рак на гърдата все още не е напълно изяснена. [37] Понастоящем съществуват няколко доклада за случаи [38] и един сайт за ретроспективен преглед с честота 11% при 45 мъже при дългосрочен TRT в продължение на 10 години. [39] Бъдещите проспективни проучвания с по-продължително проследяване ще определят дали наистина съществува такава връзка между TRT и рак на гърдата при мъжете.

ВЛИЯНИЕ НА ТЕСТОСТЕРОН НА БРОЯ НА ЧЕРВЕНА КРЪВНА КЛЕТКА

Тестостеронът води до повишаване на хемоглобина с до 5-7% [1,25] чрез ефекта си върху производството на еритропоетин, който може драстично да подобри симптомите на анемия при мъжете. [40,41]

Изследвания, разглеждащи появата на полицитемия като отрицателен страничен ефект при мъжете при терапия с тестостерон, са редки. Въпреки това, полицитемията е приет страничен ефект на TRT. Докато тестостеронът оказва положителен ефект при мъже с изходна анемия, той може да доведе до полицитемия при над 20% от мъжете, лекувани с TRT. [42] Полицитемията може да доведе до повишена честота на съдови събития, включително инсулт, инфаркт на миокарда и дълбока венозна тромбоза с възможна белодробна емболия. [42] Въпреки че тези усложнения са възможни при полицитемия, не е доказано, че тяхната теоретична поява се наблюдава при мъже на TRT. [43]

Поради този риск от полицитемия, мъжете, подложени на TRT, трябва не само да проследяват пълната си кръвна картина (CBC) по време на терапията си, но също така трябва да имат изготвен изходен CBC преди започване на терапията с тестостерон. Докато е на терапия с тестостерон, ако хематокритът (HCT) се повиши над 54%, терапията с тестостерон трябва да се проведе, докато HCT се нормализира. Ако се рестартира след нормализиране, трябва да се извърши така при по-ниска доза с продължителен внимателен мониторинг. [16]

ВЗАИМООТНОШЕНИЯ МЕЖДУ OSA И TRT

OSA е риск, свързан с TRT при мъжете, но етиологията му не е особено добре разбрана. Докато някои проучвания предполагат, че няма връзка между OSA и TRT, [44] други демонстрират, че OSA се среща при мъже, подложени на TRT и когато добавката е спряна, OSA се решава. [45]

Въпреки че не е установена ясна връзка, мъжете на TRT трябва да бъдат съветвани относно риска от потенциална OSA при започване на терапията. Те трябва да бъдат наблюдавани за засилени симптоми, като хъркане по време на сън или умора. Ако пациентите, започващи TRT, вече имат диагноза OSA, лекарите трябва да съветват тези пациенти, че TRT може да влоши симптомите им. Въпреки че OSA остава относително противопоказание за започване на TRT, трябва да се извършат повече изследвания на тази асоциация, за да се постигне по-добро разбиране на нейната етиология, ако изобщо има такава.

СИСТЕМНИ ЕФЕКТИ НА ТЕСТОСТЕРОН

Системните ефекти на TRT могат да се влошат при мъже с ограничен сърдечно-съдов резерв. Предишната догма смяташе, че андрогените могат да имат атерогенен потенциал. В рандомизирано, плацебо контролирано проучване Basaria et al. съобщава за повишен риск от сърдечно-съдови събития при мъже, рандомизирани на TRT; тази малка кохорта обаче имаше високо разпространение на хронични заболявания. [46] Днес настоящата литература предполага, че TRT има неутрален до благоприятен ефект върху съобщените сърдечно-съдови събития. [47,48] Тъй като някои мъже могат да имат ограничен сърдечно-съдов капацитет, клиницистите, предписващи TRT, трябва да бъдат предпазливи по отношение на способността му да причинява оток. [49 ] Досега няма лонгитудиални проучвания за изследване на въздействието на TRT върху сърдечно-съдовата система, но някои изследвания предполагат, че TRT може да служи като допълнителна рехабилитационна терапия при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност (CHF). [50,51,52]

Докато локалните системи за доставяне на тестостерон избягват чернодробния метаболизъм при първо преминаване, остава загриженост относно TRT при пациенти с хронично чернодробно заболяване. По-голямата част от съобщенията за чернодробна токсичност и жълтеница са ограничени до перорално прилагани алкилирани форми на тестостерон. [53] Въпреки това, малко проспективно проучване, представящо кохорта от пациенти с цироза, показа, че локалните гелове са безопасни и ефикасни. [54] Доказано е също така, че TRT може да подобри чернодробната функция при пациенти с краен стадий на чернодробно заболяване. [55] Поради тези смесени резултати клиницистите трябва да са наясно с възможните рискове, свързани с TRT при мъже с чернодробна дисфункция и да съветват съответно тези мъже.

Тъй като е известно, че TRT причинява задържане на вода, често се препоръчва повишено внимание при употребата на тестостерон при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност. При пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване (ESRD) на диализа, изместването на течности е по-малко обезпокоително при пациентите на TRT, тъй като задържането на течности може да се справи с диализа. Въпреки че полицитемията може да бъде неблагоприятен страничен ефект, това е потенциална полза при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност и анемия. [56] Освен това, полуживотът на елиминиране на тестостерон след отнемане изглежда подобен при пациенти със и без ESRD. [56] Малко проучвания са оценявали ефектите на TRT при пациенти с хронично бъбречно заболяване; малки проучвания обаче предполагат, че TRT има анаболни ефекти сред пациентите с ESRD, дори при липса на хипогонадизъм. Освен честият мониторинг на застойна симптоматика и периферния оток при тази избрана популация, TRT изглежда безопасен за пациенти с хронично бъбречно заболяване без корекция на дозата. [57]

Когато тестостеронът достигне надтерапевтични нива, се съобщава за агресивно поведение и повишени нива на самоубийства сред юношите; [58] обаче, нито едно проучване не е документирало отрицателно въздействие върху познавателната способност при пациенти, получаващи TRT. Всъщност, проучванията показват, че заместването на тестостерон до евгонадални нива може да подобри или стабилизира когнитивната функция. [59,60,61] По-ниските нива на тестостерон имат отрицателно въздействие върху пространствените и словесни способности, както и когнитивните функции; следователно не е изненадващо, че нормализирането на нивата на тестостерон води до когнитивни подобрения. [62,63]

С екзогенната добавка на тестостерон пулсиращото освобождаване на гонадотропин-освобождаващ хормон се притъпява и освобождаването на фоликулостимулиращ хормон и лутеинизиращ хормон се депресира. Като такъв се наблюдава намаляване на сперматогенезата. [64] Въпреки че този ефект може да не е от значение за много мъже, които са завършили семействата си, лекарите, предписващи TRT, трябва да са наясно.

Когато серумните нива на тестостерон се повишат, настъпва едновременно увеличаване на секрецията на себум, което може да доведе до акне. Въпреки тази известна асоциация, този ефект обикновено е минимален. [65] Документирани са доклади за добавки с тестостерон, водещи до промени в моделите на косата; обаче не съществуват рандомизирани, плацебо контролирани проучвания. Различни локални и интрамускулни инжекционни форми на тестостерон са свързани с различни кожни реакции, главно еритема и сърбеж при до 60% от потребителите. [20]

ЕФЕКТИ НА ТЕСТОСТЕРОНА НА ТЯЛОВИЧНИЯ ХАБИТ

TRT се свързва с външни, физически промени при мъжете. Известно е, че екзогенният тестостерон причинява дисбаланс в хипоталамо-хипофизната ос. Като такъв, тестостеронът може да се превърне в естроген чрез ароматизиране. Излишъкът от естрогени може да доведе до гинекомастия и/или болка в гърдите, като и двете могат да се наблюдават при 10-25% от мъжете на TRT. [66] Съотношението на естрадиола към андрогените е ключовият фактор за развитието на гинекомастия, а не абсолютното увеличение на самите андрогени. [66] Клиницистите трябва да са наясно с неятрогенните причини за гинекомастия и следователно трябва да се търси подходяща работа, за да се изключи друга патология, особено ако има чувствителност на гърдите или едностранна гинекомастия. Само няколко случая описват връзка между рака на гърдата при мъжете и TRT. [38,39]

В допълнение, излишъкът от естрогени може да причини увеличаване на висцералното затлъстяване. С бдително наблюдение на серумните нива на естроген, TRT е доказано, че насърчава загубата на тегло. [67] Добре известен на много предписващи TRT е риск от задържане на вода и/или оток. Към днешна дата етиологията на тази асоциация остава неясна [68]. Степента на задържане обикновено е лека. Както бе споменато по-горе, мъжете на TRT с анамнеза за CHF трябва да следят отблизо [69].

ЗАКЛЮЧЕНИЯ

TRT има многобройни предимства, които могат значително да подобрят качеството на живот на пациента. Преди да предписвате TRT, човек трябва да се съобрази с неговите неблагоприятни ефекти. Понастоящем няма данни за безопасността на TRT, специфични за застаряващото ни население; TRT обаче е свързан с рак на простатата, ДПХ, полицитемия и OSA. Пълната оценка на заболеваемостта от TRT ще изисква широкомащабно, рандомизирано, контролирано проучване. Към днешна дата лекарите остават в затруднение относно най-добрия подход за грижа за мъже със симптоми на хипогонадизъм. TRT, когато се дава на подходящо подбрани пациенти с бдително наблюдение, както е посочено в този преглед и в таблица 1, може да донесе подобрения в качеството на живот, енергийното ниво, либидото, мускулната маса, познавателната способност и костната плътност.

маса 1

Потенциални рискове от TRT и свързаните с тях стратегии за наблюдение