Резюме

Орлистат е инхибитор на стомашна и панкреатична липаза с доказана ефикасност при увеличаване и поддържане на загуба на тегло. Въпреки че употребата му е ограничена от обезпокоителни, но доброкачествени стомашно-чревни странични ефекти, напоследък тя е свързана с остро бъбречно увреждане (AKI). В този преглед обобщаваме ползите и недостатъците на орлистат и обсъждаме съвкупността от доказателства, подкрепящи ролята му като причина за AKI. Въпреки че все още не можем да извлечем недвусмислена причинно-следствена връзка между орлистат и АКИ, има достатъчно доказателства за включване на експозицията на орлистат в клиничната оценка на пациентите с АКИ.

травма

Въведение

Затлъстяването бързо се превръща в световна епидемия. Стратегиите за управление на теглото играят важна роля за смекчаване на усложненията на затлъстяването като хипертония, дислипидемия, сърдечно-съдови заболявания, захарен диабет тип II и обструктивна сънна апнея [Hubert et al. 1983; Lean et al. 1998; Hu et al. 2001; Дейви и Хол, 2004]. Намаляването на теглото, постигнато чрез модификации на начина на живот и поведението, може да бъде увеличено от фармацевтични продукти, които намаляват абсорбцията на мазнини в храната [Li and Cheung, 2011]. Няколко от тези лекарства са се доказали ефективни, но употребата им е ограничена от нежелани, но до голяма степен доброкачествени странични ефекти [Li and Cheung, 2011]. Орлистат (Roche, Базел, Швейцария) е стомашно-чревен липазен инхибитор, който обикновено се предписва за намаляване на теглото. Понастоящем Orlistat се предлага в Канада по рецепта, но се отпуска без рецепта в Австралия, Европейския съюз и САЩ. Последните проучвания предполагат връзка между орлистат и остро бъбречно увреждане (AKI) [Courtney et al. 2007; Singh et al. 2007; Weir и сътр. 2011]. В този преглед ние разглеждаме ползите и недостатъците на орлистат и обсъждаме неговата роля като потенциална причина за AKI.

Ефикасност на орлистат

Орлистатът, известен също като тетрахидролипстатин, е мощен, селективен и обратим инхибитор на стомашни и панкреатични липази [Guerciolini, 1997]. Лекарството действа главно чрез намаляване на абсорбцията на мазнини от диетата чрез инхибиране на хидролизата на триглицеридите. Първоначалните проучвания при хора показват, че орлистатът може да увеличи отделянето на фекални мазнини с до 30% [Hauptman et al. 1992].

През 90-те години няколко рандомизирани контролирани проучвания (RCT) изследват ефикасността на орлистат за намаляване на теглото и поддържане на загуба на тегло. Sjorstrom и негови колеги проведоха двойно-сляпо плацебо-контролирано кръстосано проучване, което демонстрира, че пациентите с наднормено тегло или затлъстяване постигат по-голямо намаляване на телесното тегло с орлистат (10,2%) в сравнение с плацебо (6,1%) след 1 година лечение в комбинация с хипокалорична диета [Sjostrom et al. 1998]. След това пациентите са преминали към орлистат или плацебо за следваща година и са поставени на евкалорична диета. Тези, които продължават да прилагат орлистат още една година, възвръщат наполовина по-малко тегло от тези, които преминават на плацебо. Последващите RCT проверяват връзката доза-отговор между орлистат и загуба на тегло при пациенти със затлъстяване, които консумират диета с намалена енергия [Hauptman et al. 1992; Hill et al. 1999; Дейвидсън и др. 1999; Rossner et al. 2000]. Мета-анализ на 29 проучвания на орлистат разкрива средна допълнителна загуба на тегло от 2,89 kg на година от употребата на орлистат в сравнение с плацебо [Li et al. 2005].

Вторичните ползи от индуцираната от орлистат загуба на тегло също са оценени. Ползи като по-ниски плазмени концентрации на общ холестерол и липопротеини с ниска плътност (LDL), по-малка обиколка на талията, по-ниски плазмени концентрации на глюкоза на гладно и намаление на систолното и диастоличното кръвно налягане са установени при пациенти, лекувани с орлистат [Hill et al. 1999; Дейвидсън и др. 1999; Rossner et al. 2000]. Доказано е също, че употребата на орлистат намалява риска от развитие на диабет тип II [Colditz et al. 1995; Трябва и др. 1999; Hu et al. 2001]. В 4-годишно, двойно-сляпо проучване на 3305 пациенти с индекс на телесна маса (ИТМ) над 30 kg/m 2, лекувани с промени в начина на живот, орлистат намалява риска от новопоявил се захарен диабет тип 2 с 37% в сравнение с плацебо [ Torgerson et al. 2004]. Сред пациентите с установен диабет и лош гликемичен контрол, орлистатът е показан като ефективна съпътстваща терапия за намаляване на плазмените концентрации на глюкоза на гладно, намаляване на процента на гликиран хемоглобин и намаляване на плазмените концентрации на общ и LDL холестерол [Hollander et al. 1998; Miles et al. 2002; Kelley et al. 2002].

Нежелани лекарствени събития с орлистат

Въпреки благоприятните ефекти на орлистат, в проучвания, проучвания за наблюдение на наркотици и доклади за случаи са отбелязани няколко лекарствени взаимодействия и нежелани лекарствени реакции. Орлистатът може да намали бионаличността на мастноразтворими лекарства, например амиодарон, циклоспорин, антиепилептични лекарства, антипсихотици и тироксин [Filippatos et al. 2008]. Най-често наблюдаваните нежелани реакции на Orlistat са резултат от изобилието на несмляна мазнина в дебелото черво, което води до диария (относителен риск [RR] 3,4), метеоризъм (RR 3,10), подуване на корема, коремна болка и диспепсия (RR 1,48) [Li et al . 2005]. Значително намаляване на плазмените концентрации на мастноразтворими витамини също е свързано с употребата на орлистат, макар и рядко под долната граница на нормата [Hauptman et al. 1992; Rossner et al. 2000; Torgerson et al. 2004].

Предложен механизъм на свързан с орлистат AKI

Смята се, че орлистат причинява АКИ чрез ентерична хипероксалурия, което може да се наблюдава и при пациенти със синдроми на малабсорбция на мазнини. При този механизъм, неусвоената мазнина в тънките черва в резултат на употребата на орлистат произвежда калциеви сапуни, които намаляват наличието на свободен ентеричен калций [Ahmed, 2010]. В резултат на това калцият вече не може да свързва и отделя оксалат вътре в червата и това позволява повишена абсорбция на чревния оксалат. Това води до повишена екскреция на бъбречен оксалат. Пренасищането на оксалат в бъбречните тубули е рисков фактор за утаяване на калциев оксалат, което може да доведе до AKI [Williams and Wandzilak, 1989; Holmes et al. 2001]. Този механизъм се подкрепя от докладите на хора за AKI, свързани с орлистат, както и от работата на Ferraz и колеги, които наблюдават повишаване на екскрецията на оксалат в урината при плъхове с индуцирана от орлистат малабсорбция на мазнини [Ferraz et al. 2004].

Епидемиология на AKI, свързана с орлистат

Причинност

Въпреки връзките между орлистат и AKI, установяването на причинно-следствена връзка между излагането на наркотици и неблагоприятния резултат е предизвикателство [Македо и др. 2003; Meyboom, 1998; Karch et al. 1976]. Въпреки че са разработени безброй алгоритми и вероятностни модели, за да се подобри общата практика за определяне на причинно-следствената връзка въз основа на експертно мнение, не съществува златен стандарт [Agbabiaka et al. 2008]. Следователно, когато оценяваме връзката между експозицията на орлистат и AKI, при липсата на златна стандартна методология, ни остава да разгледаме елементите на причинно-следствените връзки, често идентифицирани в литературата. Тези елементи включват подходяща времева последователност, биологично правдоподобен механизъм, ефектите от предизвикване на лекарството, отмяна и повторно оспорване, съществуването на потвърждаващи лабораторни или патологични данни, разглеждане на алтернативни етиологии и демонстрация на връзка доза-отговор [Miremont et al . 1994; Arimone et al. 2005; Begaud и сътр. 1985; Емануели и Сакети, 1980; Kitaguchi et al. 1983; Данан и сътр. 1993; Benichou et al. 1993].

В случая на орлистат и AKI литературата отговаря на някои, но не на всички тези изисквания. Освен проучването за биопсия в напречно сечение, всички проучвания описват подходяща времева връзка между експозицията на орлистат и резултата от AKI. Предполагаемият механизъм, лежащ в основата на тази връзка, е правдоподобен и подкрепен както от данни за животни, така и от хистологични находки при хора. Въпреки че няма документация за пациентите, които са били презареждани с орлистат, отклоненията, съобщени от групите Сингх и Кортни, показват обрат на бъбречното увреждане. Тези доклади също предоставят патологично потвърждение на оксалатната нефропатия, което е в съответствие с предложената патофизиология.

Заключение

Установяването на недвусмислена причинно-следствена връзка в условията на нежелани лекарствени реакции е много трудно. Без доказателства от рандомизирани проучвания или многобройни наблюдателни проучвания не можем уверено да обозначим орлистата като причина за AKI. Ние обаче вярваме, че има достатъчно доказателства, за да се счита, че излагането на орлистат е потенциална причина за АКИ. При пациенти с необясними иначе AKI прекратяването на приема на орлистат би било разумен начин на действие, а при пациенти с риск от AKI, като тези с множество съпътстващи заболявания или съществуваща ХБН, орлистат трябва да се предписва с повишено внимание и внимателно наблюдение.

Благодарности

Авторите признават Brogan Inc. за предоставяне на достъп до идентификационните номера на наркотиците, използвани за идентифициране на приемливи лекарства.

Бележки под линия

Придобиването на нови данни, представени в този преглед, беше подкрепено от Института за клинични оценъчни науки (ICES). ICES е изследователска корпорация с нестопанска цел, финансирана от Министерството на здравеопазването и дългосрочните грижи на Онтарио. Мненията, резултатите и заключенията са на авторите и са независими от източниците на финансиране. Никакво одобрение от ICES или Министерството на здравеопазването и дългосрочните грижи на Онтарио не е предвидено или трябва да се направи извод.

Авторите декларират, че няма конфликт на интереси.