Ребека Картър

1 University College London, Център за чернодробно и храносмилателно здраве, Royal Free Hospital

Анджелина Муралидаране

1 University College London, Център за чернодробно и храносмилателно здраве, Royal Free Hospital

Шувра Рей

1 University College London, Център за чернодробно и храносмилателно здраве, Royal Free Hospital

2 Катедра по гастроентерология, Guy's и St Thomas ’NHS Foundation Trust, Лондон, Великобритания

Джунпей Соеда

1 University College London, Център за чернодробно и храносмилателно здраве, Royal Free Hospital

Джуд Обен

1 University College London, Център за чернодробно и храносмилателно здраве, Royal Free Hospital

2 Катедра по гастроентерология, Guy's и St Thomas ’NHS Foundation Trust, Лондон, Великобритания

Резюме

Разпространението на затлъстяването нараства в световен мащаб, като Великобритания има най-голямо разпространение в Европа. Затлъстяването е свързано със значителна заболеваемост и има значителни последици за здравеопазването, като настоящите прогнози предполагат, че до 2030 г. затлъстяването ще струва на NHS приблизително 2 милиарда британски лири всяка година. Модификацията на начина на живот остава крайъгълният камък на лечението срещу затлъстяването, но лекарствата могат да бъдат въведени като допълнителни средства за подпомагане и поддържане на загуба на тегло. През 2009 г. бяха отпуснати около 1,45 милиона рецепти, свързани със затлъстяването, подчертавайки голямото търсене на фармакотерапия при затлъстяване. В момента инхибиторът на липазата орлистат (Xenical) е единствената одобрена от Обединеното кралство дългосрочна медицинска терапия за затлъстяване. Двойно-слепи клинични проучвания показват, че орлистат значително увеличава загубата на тегло в сравнение с плацебо, но редицата нежелани странични ефекти, свързани с орлистат, ограничават поносимостта му. Необходимостта от по-ефективни и по-добре поносими лекарства против затлъстяване е ясна и шест терапии са достигнали до проучвания фаза III.

Заден план

Честотата на затлъстяването нараства в световен мащаб и Обединеното кралство е сред най-силно засегнатите страни, като 30% от възрастните във Великобритания са със затлъстяване. Освен това 30% от децата във Великобритания на възраст от 2 до 15 години са с наднормено тегло или затлъстяване. 1 Прогнозира се, че разпространението на затлъстяването сред населението на Обединеното кралство ще достигне 50% до 2050 г. (фиг. 1), 2,3 с цената на това състояние и свързаните с него съпътстващи заболявания, което се очаква да струва на NHS около 2 млрд. Британски лири годишно до 2030 г. 3

лекарства

Минали и прогнозирани тенденции за наднормено тегло по държави. 2

Термините „наднормено тегло“ и „затлъстяване“ се дефинират като такива с индекс на телесна маса (ИТМ), по-голям от 25 kg/m 2 и съответно 30 kg/m 2. Тези стойности обаче трябва да се използват с повишено внимание, тъй като ИТМ не е пряка мярка за затлъстяване. Националният институт за клинични постижения (NICE) препоръчва обиколката на талията (над 88 см за жените или 102 см за мъжете, които се считат за повдигнати) да се използва заедно с ИТМ, когато се описва степента на затлъстяване и се предсказва степента на свързаните рискове за здравето. 4

Развитието на затлъстяването се характеризира с взаимодействието на природата и възпитанието. Генетичните фактори, за които е известно, че предразполагат индивидите към затлъстяване, вероятно някога са били изгодни в среда с дефицит на ресурси, където енергоспестяването е от съществено значение за оцеляването. Със съвременните среди, осигуряващи евтини енергийно гъсти храни, съчетани с все по-заседнал начин на живот, тези адаптивни реакции водят до ненужно задържане на богата на енергия мастна тъкан. 5 Тази увеличена маса и освободените хемокини се считат за отговорни за свързаната със затлъстяването заболеваемост и смъртност от състояния като диабет тип 2, сърдечно-съдови и чернодробни заболявания и рак. 4

Все повече доказателства сочат, че затлъстяването при майките може да увеличи склонността на потомството към затлъстяване в зряла възраст чрез епигенетична промяна на феталната физиология. 6 Това е особено важно в Обединеното кралство, където около всяка пета жена в репродуктивна възраст е със затлъстяване, 7 тъй като неспазването на майчиното затлъстяване може да доведе до ефекти от програмирането върху развитието, които допълнително ще усложнят нарастващата епидемия.

Финансовите последици от самото лечение на затлъстяването са обширни, дори без да се включват огромните разходи за лечение на съпътстващите заболявания и справяне с неговите социално-икономически въздействия. Почти 2 милиона рецепти за терапия със затлъстяване са отпуснати през 2009 г. (11 пъти повече от 127 000 през 1999 г.) 4, а цената на предписаните лекарства („нетната цена на съставките“) се е увеличила от 6,6 милиона британски лири през 2000 г. до пик от £ 51,6 милиона. 4

Този преглед се фокусира върху текущото лечение, последните промени във фармакологичните агенти срещу затлъстяването и предстоящите интервенции.

Текущи интервенции

Понастоящем модификациите на начина на живот, допълнителната фармакотерапия и ендоскопските (интра-стомашни балони и ендослив) 8,9 и хирургичните интервенции са основите за управление на затлъстяването и неговите последствия. 10 Клиничната полза от умерена загуба на тегло (5–10% от общото телесно тегло) 11 се проявява в подобрено качество на живот и намален риск от свързани заболявания.

Въпреки че модификацията на начина на живот остава основата на интервенцията срещу затлъстяването, тя води само до краткотрайна загуба на тегло, тъй като пациентите обикновено са имали значително възстановяване на теглото само след две години. 12 Следователно насоките на NICE посочват използването на допълнителна фармакотерапия. 13

Лекарствата против затлъстяване при настояща или скорошна употреба могат да бъдат категоризирани според един от трите начина на действие: 14

инхибитори на абсорбцията на мазнини

инхибитори на ендоканабиноидната система

модификатори на невротрансмисията на норепинефрин, допамин и серотонин на централната нервна система.

По-голямата част от нежеланите събития, свързани с орлистат, са механично свързани с малабсорбцията на мазнини в стомашно-чревния тракт: стеаторея, подуване на корема и малабсорбция на мастноразтворими витамини като витамин А, D, Е и К. В мета-анализ на 14 двойно-слепи, плацебо RCT, 80% от пациентите с орлистат съобщават за поне едно стомашно-чревно събитие, с абсолютна честота 24% по-голяма, отколкото при тези, получаващи самостоятелно плацебо (95% CI, 20–29%). Най-честите нежелани реакции са спешността на фекалиите, мастните или мазни изпражнения и мазните зацапвания при честота 15-30% в повечето проучвания и те могат да бъдат свързани с фекална инконтиненция и дискомфорт в корема. 14 Извън строгостта на клиничните изпитвания тези странични ефекти са още по-повсеместни. Доказано е също, че абсорбцията на мастноразтворими лекарства (амиодарон, циклоспорин, варфарин и тироксин) е засегната. Освен това понастоящем EMA преглежда докладите за възможна чернодробна токсичност, свързана с орлистат. 17

Оттеглена фармакотерапия

Много лекарства против затлъстяване, като лекарства в повечето области на фармакотерапията, са оттеглени след лицензиране поради опасения за безопасността и нежелани събития, които надвишават скромните ползи от лечението (Таблица 1). 18.

маса 1.

Първоначално одобрена фармакотерапия и текущото им състояние. 18. .

Две лекарства против затлъстяване са одобрени от NICE, но впоследствие оттеглени: Rimonabant през 2009 г. 4 и Sibutramine през 2010 г. 13

Фаза III клинични изпитвания

Понастоящем има множество потенциални фармакологични нововъведения за фаза III срещу затлъстяването.

Монотерапия

Lorcaserin е селективен 5НТ2с агонист, който засяга серотонинергичните пътища в хипоталамуса. 5НТ рецепторите са насочени към лекарства против затлъстяване, но тези агенти са оттеглени поради неспецифична реактивност, която предизвиква сърдечна клапа и белодробна хипертония. 19.

BLOOM (поведенческа модификация и Lorcaserin за управление на наднормено тегло и затлъстяване), фаза III клинично изпитване на lorcaserin, се провежда в продължение на две години. В проучването BLOOM са включени 3182 пациенти с наднормено тегло или затлъстяване (с поне една съпътстваща заболеваемост, въпреки че диабетът е изключен), които са получавали 10 mg лоркасерин или плацебо два пъти дневно, заедно с промяна в начина на живот. 19 В края на първата година 47,5% от приемащите лоркасерин в сравнение с 20,3% от тези, получаващи плацебо (р 5% от изходното им телесно тегло, и 22,6% от приемащите лоркасерин в сравнение със 7,7% от тези, получаващи плацебо (стр. 10 Освен това лоркасерин значително намалява обиколката на талията, ИТМ, глюкоза на гладно, инсулин на гладно, нива на гликозилиран хемоглобин, общ холестерол, LDL холестерол, нива на триглицериди, С-реактивен протеин, нива на фибриноген и систолично и диастолично кръвно налягане. По-дълбока загуба на тегло се наблюдава през година 2. Възможните странични ефекти на локасерин включват главоболие, световъртеж и гадене, но те не се различават значително от нежеланите реакции, съобщени от плацебо групата.

Cetilistat, подобно на орлистат, е липазен инхибитор, който намалява абсорбцията на мазнини. При 12-седмична двойно заслепена RCT фаза II (n = 447), цетилистат в комбинация с хипокалорична диета води до значително по-голяма загуба на тегло от плацебо, с дозозависим отговор за 60, 120 и 240 mg три пъти дневно. Резултатите са сравними с тези за орлистат, като приблизително 30% от лекуваните изпитват ≥5% загуба на тегло в сравнение с 17% от групата на плацебо. Обиколката на талията, нивата на общия холестерол и LDL също бяха значително намалени от всяка доза цетилистат. 20 Нежеланите странични ефекти на цетилистат са подобни на тези, съобщени при орлистат, въпреки че подобни събития са по-редки, което предполага по-добра поносимост и следователно съответствие. 20,21

Лираглутидът е аналог на подобен на глюкагон пептид-1 (GLP-1) на енкретен инкретин, получен от ендогенен чревен хормон. Вече е известно, че подобрява концентрациите на гликозилиран хемоглобин, функцията на бета клетките и систолното кръвно налягане. 22 Освен това е доказано, че улеснява загубата на тегло при пациенти с диабет в зависимост от дозата 22 и понастоящем е лицензиран като антидиабетно лекарство. Понастоящем Liraglutide се изпитва в проучвания фаза III, за да се оцени неговата ефикасност при насърчаване на загуба на тегло при пациенти със затлъстяване и недиабет. Поради своя 13-часов полуживот, приложението на лираглутид включва ежедневна подкожна инжекция. При двойно-сляпо, плацебо RCT (n = 564), участниците със затлъстяване без диабет (на възраст 18–65 години) са разпределени на случаен принцип или с плацебо инжекция, или с една от четирите дози лираглутид (1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg или 3,0 mg дневно). Отговорите на тези участници са сравнени с отговорите на хората, на които е даден отворен орлистат (120 mg, три пъти дневно) с промяна в начина на живот. В края на 20-седмичното проучване тези, на които е даван лираглутид, са загубили значително повече тегло, отколкото тези на орлистат или плацебо, а отговорът на лираглутид е дозозависим (диапазон на загуба на тегло 4,8–7,2 kg). 22.

Влиянието на лечението с лираглутид върху вторичните резултати е също толкова впечатляващо: лираглутид (2,4 и 3,0 mg) намалява разпространението на преддиабет, понижава кръвното налягане и значително подобрява качеството на живот в сравнение с орлистат и плацебо. 22 Лираглутид обикновено се понася добре. 22.

Комбинирана терапия

Contrave е комбинация от фиксирани дози бупропион, неселективен инхибитор на обратното захващане на допамин и норепинефрин, и налтрексон, антагонист на му-опиоидния рецептор. Бяха проведени три рандомизирани, двойно-слепи, плацебо контролирани, 56-седмични проучвания върху приблизително 1650 участници. 23 Загубата на тегло при тези, на които е прилагано комбинираното лечение, е започнала още на четвърта седмица и е била продължителна; загуба на тегло на 56 седмици е значително по-голяма от плацебо и комбинираното лечение води до значителни подобрения в обиколката на талията, инсулинова резистентност и концентрации на HDL холестерол, триглицериди и С-реактивен протеин. 23.

Най-честото нежелано събитие при участниците, приемащи лечението с Contrave, е гадене, но главоболие, запек, замайване, повръщане и сухота в устата също са по-чести при лекуваните участници, отколкото при тези, получаващи плацебо. 23 В светлината на притесненията относно психиатричните странични ефекти, приписвани на бупропиона, по-специално депресивно настроение, беше проведено специфично 24-седмично проучване фаза III при пациенти със затлъстяване и с наднормено тегло, които са имали тежко депресивно заболяване. Успокоително беше направено заключението, че Contrave значително подобрява депресивните симптоми. 24

Qnexa е комбинация от фентермин, подтискащ апетита и топирамат, антиконвулсант, който има страничен ефект като загуба на тегло. Предварителните данни показват ползи от понижаването на кръвното налягане и серумния холестерол. Първото проучване, "Equate", оценява ефекта на комбинации от средни и пълни дози при 756 пациенти с наднормено тегло, модифицирани от начина на живот и с диета, за период от 28 седмици. Впечатляващо е, че средните дози Qnexa (7,5 mg фентермин-46 mg до пирамат) и пълните дози (15 mg фентермин-92 mg топирамат) са свързани със средни загуби на тегло съответно от 8,5% и 9,2% от телесното тегло. 24 контроли от плацебо загубиха само 1,7%. Сред участниците в пълна доза Qnexa, 66% са загубили ≥5% и 41% са загубили ≥10% от телесното тегло, за разлика от участниците в плацебо, 15% от които са загубили ≥5% и 7% от които са загубили ≥10%. 24 Допълнителни проучвания показват средна загуба на тегло от 10% при повече от 60% от участниците в проучването за период от 52 седмици. 24 Страничните ефекти на Qnexa включват сухота в устата, парестезия, запек, променен вкус и безсъние. 24

Empatic е друга терапия, която съчетава потискащите апетита качества на бупропион и зонисамид. Пилотно клинично проучване на 18 жени с наднормено тегло със затлъстяване със среден ИТМ от 36,8 kg/m 2, при което комбинираното лечение е сравнено спрямо зонизамид изолирано, е проведено в продължение на 12 седмици. Резултатите показват 7,5% загуба при комбинираното лечение, в сравнение със само 3,1% само при зонизамид. 24 Основни нежелани събития са главоболие, безсъние и гадене. Важното е, че зонизамидът е свързан с когнитивни нарушения, разстройства на настроението и, потенциално, тератогенност и следователно е необходимо допълнително тестване преди пускането на пазара. 24

Дискусия

Нарастващата епидемия от затлъстяване бързо се превръща в здравна катастрофа в развитите страни. Неговото нарастващо въздействие върху здравните системи става неустойчиво и са необходими спешни постижения в лечението. Затлъстяването все още се описва широко като избор на начин на живот, но дори определени промени в начина на живот имат много ограничено дългосрочно въздействие върху него и, прагматично, необходимостта от медицинска намеса вече е ясна. Хирургичните или ендоскопските бариатрични процедури са ефективни терапии за затлъстяване, но по-специално бариатричната хирургия носи значителна околооперативна заболеваемост и смъртност. 10 Освен това е много скъпо и по този начин ограничено в много здравни системи. Следователно, очевидно има важна роля за фармакотерапията като допълнение към промените в начина на живот при някои пациенти и потенциално роля като мост за по-безопасна хирургическа интервенция при други.

Настоящата фармакологична интервенция при затлъстяване е ограничена от наличието на лицензирани лекарства и от ефикасността на лекарствата и страничните ефекти. Орлистат остава единственото лекарство, лицензирано за лечение на затлъстяване във Великобритания. Въпреки че многобройни проучвания показват, че орлистатът може да доведе до желаната загуба на тегло в краткосрочен план, поддържаното намаляване на теглото остава предизвикателство. Това допълнително се усложнява от NICE насоки 13, които препоръчват употребата на орлистат за максимум две години. Освен това ефикасността на орлистат върху свързаната със затлъстяването заболеваемост е неясна, тъй като сърдечно-съдовите резултати и прогресията на диабет тип 2 остават до голяма степен незасегнати от лечението.

Разработването на нови лекарства се затруднява както от сложността на системната фармакотерапия, така и от променливи като етническа принадлежност и възраст. Разнообразното разпределение на метаболитно активната мастна тъкан в различни етнически групи може да повлияе на потенциалната ефикасност на лекарството, може би в крайна сметка да го направи неефективен. Сложното взаимодействие на генетиката, програмирането, факторите на околната среда и психосоциалните проблеми прави успешното лечение с наркотици изключително предизвикателно начинание. В допълнение, тъй като разпространението на затлъстяването нараства сред децата и юношите, търсенето на ефективно, устойчиво лечение се увеличава. Понастоящем тези групи са недостатъчно представени в изпитванията за разработване на лекарства, което комбинира способността ни да установим пригодността на лекарството в целия спектър на пациентите.

Историята на фармакотерапията срещу затлъстяване е пълна с първоначално обещаващи кандидати за наркотици, които в крайна сметка бяха оттеглени поради опасения за безопасността. Тази съдба може да погълне новото поколение лекарства, които се изпитват, но изглежда вероятно някои да успеят. По-специално, цетилистат и лираглутид изглеждат подходящи кандидати за фармакотерапия срещу затлъстяване и е вероятно да имат по-стабилни профили на безопасност в сравнение с други изпитани лекарства. Резултатите, получени по време на лечението с цетилистат, могат да бъдат сравнени с тези, получени с орлистат, но с по-добра поносимост. Това от своя страна би трябвало да доведе до по-голямо съответствие на пациентите и следователно по-добра ефикасност на лекарството. Очакваме безопасността на цетилистат да бъде много сравнима с тази на орлистат. Liraglutide вече е одобрен за лечение на диабет тип II, често срещано съпътстващо заболяване, свързано със затлъстяването, причиняващо загуба на тегло както при пациенти с диабет, така и при недиабетни пациенти с преходни поносими странични ефекти. Профилът на безопасност за това лекарство също е приемлив. По-новите комбинирани терапии също изглежда много обещаващи, но ще се нуждаят от изключително внимателно наблюдение на страничните ефекти и безопасността, за да станат приемливи като лечение за затлъстяване.

В заключение има малко съмнение, че затлъстяването е монументално предизвикателство за здравето и системите на здравеопазване и справянето с него ще изисква многостранен подход. Това включва важна и нарастваща роля за фармакотерапията. Съществуващата медицинска терапия с орлистат не е напълно задоволителна и има много неуспехи в разработването на лекарства срещу затлъстяване. Има обаче искрица надежда, че ново поколение по-добре поносими, по-ефикасни и по-безопасни лекарства за употреба в комбинация или монотерапия може да е на обсег. Ако могат да бъдат демонстрирани както безопасност, така и дългосрочна ефективност, скоро ще видим промени в управлението на затлъстяването.