злодей

Услуги по заявка

Вестник

  • SciELO Analytics
  • Google Scholar H5M5 ()

Член

  • текстова нова страница (бета)
  • Английски (pdf)
  • Статия в xml формат
  • Как да цитирам тази статия
  • SciELO Analytics
  • Автоматичен превод

Индикатори

  • Цитирано от SciELO
  • Статистика за достъп

Свързани връзки

  • Цитирано от Google
  • Подобни в SciELO
  • Подобни в Google

Дял

Revista da Associação Médica Brasileira

Версия за печат ISSN 0104-4230

Преподобни доц. Med. Сутиени. том 60 бр.1 Сао Пауло януари/февр. 2014 г.

http://dx.doi.org/10.1590/1806-9282.60.01.017

Кортизол: злодеят при метаболитен синдром?

Кортизол: o vilão na Síndrome Metabólica?

1 Медицински факултет на Университета в Порто

2 Катедра по биохимия и Център за медицинско образование, Медицински факултет, Университет в Порто

Тази статия прави преглед на състоянието на техниката по отношение на връзката между глюкокортикоидните действия и затлъстяването и инсулиновата резистентност, две основни характеристики на метаболитния синдром.

Проведена е методологична оценка на литературата за PubMed и SciELO бази данни, като се използват следните термини: стрес, метаболитен синдром, глюкокортикоиди, затлъстяване, инсулинова резистентност, хипоталамо-хипофизарно-надбъбречна ос и 11β-хидроксистероидна дехидрогеназа.

Хроничният стрес, главно чрез дисрегулация на оста на хипоталамус-хипофиза-надбъбречна жлеза, насърчава натрупването на висцерални мазнини. Взаимно затлъстяването насърчава системно нискостепенно възпалително състояние, медиирано от повишена секреция на адипокин, което може хронично да стимулира и нарушава стресовата система. Този порочен цикъл, вероятно иницииран от висцерална дисфункция на мастната тъкан, може да бъде спусък за развитието на метаболитен синдром.

Предвид сериозните доказателства, свързващи освобождаването на глюкокортикоиди, затлъстяването и диабета тип 2, по-доброто разбиране на механизмите, лежащи в основата на тази връзка, може да бъде полезно за профилактика и лечение на метаболитния синдром.

Ключови думи: стрес; глюкокортикоиди; затлъстяване; инсулинова резистентност; метаболитен синдром; 11βХидроксистероид; дехидрогеназа

Este artigo revê o estado da arte relativamente à асоциация entre as ações dos glicocorticoides e a obesidade e a Resistência à insulina, dois dos principais componentntes da síndrome metabólica.

Uma преразглеждане на литературата на базата на данни PubMed e SciELO за реализация на САЩ или сегинтес термос: estresse, sindrom metabólica, glicocorticoides, obesidade, Resistencia à insulina, eixo hipotálamo-hipófise-suprarregeies e 11β-hidroxe deide-hidroxe-de-hidroidea-de-hidroidera dena-hidroxe.

O estresse crônico, principalmente através da desregulação do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal, насърчаване на акумулацията на гордура висцерална. Reciprocamente, obesidade promove um estado inflamatório sistêmico de baixo grau, mediado por alterações na secreção de adipocinas, que cronicamente podem estimular e perturbar o system de estresse. Esse círculo vicioso, provavelmente iniciado pela disfunção do tecido adiposo visceral, pode ser o mecanismo primário que conduz ao desenvolvimento da síndrome metabólica.

Um conhecimento mais aprofundado sobre os mecanismos envolvidos na associação entre a liberação de glicocorticoides, a obesidade e o diabete tipo 2 pode ser útil on prevenção e tratamento da sindrom metabólica.

Палаврас-Чаве: естрес; гликокортикоиди; обесидада; съпротивлявам се на инсулина; síndrome metabólica; 11β-хидроксиестероид; дезидрогеназа

Стресът се определя като състояние на застрашена хомеостаза 1 и включва сложен репертоар от физиологични и поведенчески реакции, които имат за цел да възстановят предизвиканото телесно равновесие 2. Оста на хипоталамус-хипофиза-надбъбречна жлеза (HPA) и централните и периферните компоненти на автономната нервна система са отговорни за ключовите функции на стресовата система 3. Острото активиране на реакцията на стрес води до група от ограничени във времето, поведенчески и физически промени, които обикновено са адаптивни и имат за цел да подобрят шансовете на хората да оцелеят 3. Неадекватните, прекомерни и/или продължителни реакции на стрес могат да доведат до заболяване 4. Хроничният стрес, продължителна заплаха за хомеостазата от постоянни или често повтарящи се стресори, е важен аспект от ежедневието, водещ до развитието на широк спектър от заболявания и синдроми 3. Всъщност продължителното излагане на стрес може да наруши пътищата, участващи в метаболизма, растежа, размножаването, имунитета, развитието на личността и поведението 1 .

В тази статия правим преглед на последните данни, предполагащи, че излишъкът от GC е замесен в развитието на метаболитните усложнения, които характеризират централното затлъстяване и МС. Проведена е методологична оценка на литературата за базата данни PubMed и SciELO, без да се определят ограничения за годишна публикация, но се избират както английски, така и португалски статии с пълен текст. Използвани са следните термини: стрес, метаболитен синдром, глюкокортикоиди, затлъстяване, инсулинова резистентност, хипоталамо-хипофизарно-надбъбречна ос и 11β-хидроксистероидна дехидрогеназа.

Стрес и медиатори на реакция на стрес - ос HPA

Таблица 1 Избрани гени, чувствителни към глюкокортикоиди, участващи във важни метаболитни пътища

Урегулирани гени - Засегнат път Понижени регулирани гени - засегнат път
Лептин - Енергийна хомеостаза, GLUT4 - Транспорт на глюкоза, Глюкоза-6-фосфатаза - Глюконеогенеза, Чернодробна PEPCK - Глюконеогенеза, Липопротеинова липаза - Липиден метаболизъм, Хормоночувствителна липаза - Липолиза, VLDL рецептор амино метаболизъм аминокиселина, аминокиселин на метаболизма - аминокиселинен катаболизъм CRH - Регулиране на оста на HPA, POMC - Аксикс на HPA и контрол на апетита, TNF-α - Провъзпалителен отговор, Интерлевкин-6 - Провъзпалителен отговор, Интерлевкин-8 - Провъзпалителен отговор, Адипонектин - Инсулинова сигнализация, Атерогенеза, Пролактин - Репродукция, Остеокалцин - Костен метаболизъм
GLUT4: Глюкозен транспортер 4; PEPCK: Фошпоонолпируват карбоксилиназа; VLDL: Липопротеин с много ниска плътност; CRH: кортикотропинов хормон; HPA: Хупоталамо-хипофизарно-надбъбречна; POMC: Проопломеланокортин; TNF-α: Туморен фактор на некроза-α. Адаптиран от Kyrou & Tsigos1

Физиологични ефекти на глюкокортикоидите

Клинични връзки между хиперкортизолизъм и метаболитен синдром

Аденозин монофосфат активирана протеин киназа (AMPK) е сензор за клетъчно енергийно състояние и се активира в отговор на намаляване на това състояние. Когато се активира, AMPK стимулира апетита в хипоталамуса и превключва анаболните в катаболни пътища, като гликолиза и окисляване на мастни киселини. GC инхибира системата AMPK, като по този начин допринася за централното отлагане на мазнини 36. GC увеличава приема на калории и хранителни мазнини 34 и потиска термогенезата 9 .

ФИГУРА 1 Реакцията на стрес води до активиране на две основни неврохуморални системи, оста хипоталамус-хипофиза-надбъбречна жлеза (HPA) и симпатико-нервната система (SNS), които чрез освобождаването на кортизол и катехоламини, съответно, играят решаваща роля върху енергиен метаболизъм, което в крайна сметка води до развитието на характеристиките на метаболитния синдром. TG - триглицериди; HDL - липопротеин с висока плътност; BP - кръвно налягане; NA-норадреналин; CRH-кортикотропин-освобождаващ хормон (адаптиран от Rosmond R 21).

Нарастващите данни показват, че съществува връзка между диабет тип 2 и хронични стресови разстройства 1. Всъщност циркулиращите концентрации на кортизол са по-високи при хора с непоносимост към глюкоза и диабет тип 2 37. GC повишава нивата на глюкозата в кръвта чрез няколко механизма 38. GC уврежда усвояването на инсулин-зависимата глюкоза в периферните тъкани, засилва производството на глюкоза в черния дроб и инхибира секрецията на инсулин от β-клетките на панкреаса. По този начин излишъкът на кортизол може да бъде корелиран със захарен диабет в клинични условия 38. Инсулинът стимулира транслокацията на GLUT4 транспортерите на глюкоза от вътреклетъчните отделения към плазмената мембрана, увеличавайки степента на усвояване на глюкозата, но това действие се инхибира от високите нива на GC 14. В чувствителните на инсулин тъкани, като черния дроб и скелетните мускули, GC също нарушава пътищата, включени в активирането на инсулиновия рецептор 2, 38. GC насърчава глюконеогенезата чрез стимулиране на експресията на фосфоенолпируват карбоксикиназа (PEPCK) и глюкоза-6-фосфатаза (G6Pase), ограничаващите скоростта ензими по този път, което води до повишено отделяне на чернодробна глюкоза и хипергликемия 14, 38. GC намалява експресията на GLUT2 в β-клетките на панкреаса и нарушава изхвърлянето на калций върху секреторния процес на инсулина, като по този начин влияе върху неговата секреция 14 .

Изглежда, че специфичната за тъканите дисрегулация на метаболизма на GC участва в сложната патофизиология на затлъстяването и MS 35. Всъщност експресията на 11β-HSD1 положително корелира със затлъстяването и инсулиновата резистентност35. Както бе споменато по-горе, циркулиращите концентрации на GC понякога са ненормални при човешкото затлъстяване, но локално повишената реакция на GC също е свързана с развитието на МС 1, 17, 19, 38 .

Затлъстелите индивиди имат тъканно специфична 11β-HSD1 дисрегулация 32, 37, при която се установява, че активността на 11β-HSD1 селективно се увеличава във висцералните депа и намалява в черния дроб 20, 29. Връзката между функцията 11β-HSD1 и метаболитните нарушения е добре установена чрез проучвания, използващи генетично модифицирани модели на гризачи. Всъщност, регулирането на експресията на 11β-HSD1 селективно в мастната тъкан води до модел на MS при мишки 19, 38. Мишки с подобна степен на 11β-HSD1 при експресия в черния дроб показват атенюиран MS профил без висцерално затлъстяване 29. Напротив, нокаутиращите мишки, които нямат 11β-HSD1, проявяват защита за MS характеристики 27, 29, 37. Рецепторите, активирани с пролифератор на пероксизома (PPAR), са група ядрени рецепторни протеини, участващи в диференциацията на адипоцитите и преразпределението на мазнините в периферията 47. 11β-HSD1 нокаутиращи мишки показват по-висока експресия на PPARγ рецептор във всички депа на мастната тъкан 38 .

Затлъстяването като хронично възпалително състояние

През последните години стана ясно, че затлъстяването е състояние на хронично нискостепенно възпаление 27. Връзката между инсулиновата резистентност и другите компоненти на МС може да бъде следствие от техните общи резултати, тъй като възпалението с ниска степен на заболяване е 27, 48. Мастната тъкан освобождава цитокини, които инициират състояние на нискостепенно възпаление, което води до метаболитни, хемодинамични и съдови последици от това състояние 41, 48. Непрекъснатото освобождаване на тези провъзпалителни адипокини е хроничен стимул за активиране на оста на HPA, създавайки порочен кръг, в който хиперкортизолемията насърчава растежа на адипоцитите и обратно 3. Провъзпалителните цитокини, TNFα, IL-1 и IL-6 действат синергично, активирайки HPA оста и увеличавайки експресията на 11β-HSD1 в мастната тъкан 14, 17. Концентрациите на IL-6 имат силна корелация с висцералното затлъстяване и са свързани с инсулиноустойчиви 39, 41. Има положителна връзка между концентрациите на TNFα и ИТМ и изглежда, че този цитокин е замесен в развитието на инсулинова резистентност 27, 33, 41. По този начин, противовъзпалителните цитокини са важни играчи в този процес, вероятно започвайки с дисфункцията на висцералната мастна тъкан към развитието на други компоненти на МС.

Глюкокортикоидни инхибитори като потенциални терапевтични цели

ФИГУРА 2 Путативни механизми, участващи в освобождаването на GC, натрупване на висцерална мастна тъкан и патогенезата на метаболитния синдром. Кортизолът, основният глюкокортикоид при хората, се секретира в отговор на стресови събития под контрола на оста хипоталамус-хипофиза-надбъбрека. Кортизолът упражнява няколко клетъчни и метаболитни ефекти в адипоцитите, като в крайна сметка насърчава висцералното затлъстяване и развитието на метаболитен синдром. CRH - кортикотропин-освобождаващ хормон; ACTH - адренокортикотропен хормон.

Авторите са благодарни на инж. Йоана Афонсо, която допринесе с оригинална илюстрация за тази статия (Фигура 2).

Проучване, проведено в Катедра по биохимия, Медицински факултет, Университет в Порто, Порто, Португалия