Национален институт по алергия и инфекциозни болести, Бетесда, Мериленд

наднорменото

Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, Мексико Сити, Мексико

Instituto Nacional de Pediatría, Мексико Сити, Мексико

Leidos Biomedical Research Inc. в подкрепа на Националния институт по алергия и инфекциозни болести, Bethesda, Мериленд

Национален институт по алергия и инфекциозни болести, Бетесда, Мериленд

Мексико Координационен център за клинични изследователски инфекциозни заболявания в Мексико, Мексико Сити, Мексико

Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, Мексико Сити, Мексико

Comisión Coordinadora de Institutos Nacionales de Salud y Hospitales de Alta Especialidad, Мексико Сити, Мексико

Leidos Biomedical Research Inc. в подкрепа на Националния институт по алергия и инфекциозни болести, Bethesda, Мериленд

Кореспонденция

Джон Х. Бейгел, Leidos Biomedical Research Inc. в подкрепа на Националния институт по алергия и инфекциозни болести, Bethesda, MD.

Национален институт по алергия и инфекциозни болести, Бетесда, Мериленд

Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, Мексико Сити, Мексико

Instituto Nacional de Pediatría, Мексико Сити, Мексико

Leidos Biomedical Research Inc. в подкрепа на Националния институт по алергия и инфекциозни болести, Bethesda, Мериленд

Национален институт по алергия и инфекциозни болести, Бетесда, Мериленд

Координационен център на мрежата за клинични изследователски инфекциозни заболявания в Мексико, Мексико Сити, Мексико

Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, Мексико Сити, Мексико

Comisión Coordinadora de Institutos Nacionales de Salud y Hospitales de Alta Especialidad, Мексико Сити, Мексико

Leidos Biomedical Research Inc. в подкрепа на Националния институт по алергия и инфекциозни болести, Bethesda, Мериленд

Кореспонденция

Джон Х. Бейгел, Leidos Biomedical Research Inc. в подкрепа на Националния институт по алергия и инфекциозни болести, Bethesda, MD.

Резюме

Заден план

Връзката между затлъстяването и риска от усложнения, описани по време на грипната пандемия през 2009 г., е слабо дефинирана за сезонния грип и други вирусни причини за грипоподобно заболяване (ILI).

Методи

Наблюдателна кохорта от хоспитализирани и амбулаторни участници с ILI беше проведена в шест болници в Мексико. Назофарингеалните тампони бяха тествани за грип и други често срещани респираторни патогени.

Резултати

Общо 4778 участници бяха включени в това проучване и разполагаха с пълни данни. Общо 2053 (43,0%) са имали тежка ILI. Седемстотин седемдесет и осем (16.3%) са положителни за грип, 2636 (55.2%) са положителни за други вирусни респираторни патогени, а 1364 (28.5%) нямат изолиран респираторен вирус. Възрастните с грип са по-склонни да бъдат хоспитализирани, ако са с поднормено тегло (ИЛИ: 5.20), затлъстяване (ИЛИ: 3.18) или болестно затлъстяване (ИЛИ: 18.40) в сравнение с възрастни с нормално тегло. Затлъстелите възрастни с H1N1 са имали шесткратно увеличение на шансовете за хоспитализация над H3N2 и B (затлъстяване OR: 8,96 срещу 1,35, болестно затлъстяване OR: 35,13 срещу 5,58, съответно) в сравнение с възрастни с нормално тегло. При възрастни с коронавирус, метапневмовирус, парагрип и риновирус, участниците с поднормено тегло (ИЛИ: 4,07) и болестно затлъстяване (ИЛИ: 2,78) са по-склонни да бъдат хоспитализирани в сравнение с възрастни с нормално тегло. Причините за грип, подобни на всички причини, имат сходна, но по-слабо изразена връзка между поднормено тегло или болезнено затлъстяване и хоспитализация.

Заключения

Съществува повишен риск от хоспитализация при възрастни участници с поднормено тегло или патологично затлъстяване, независимо от техния вирусен патогенен статус. Наличието на грип обаче значително увеличава шансовете за хоспитализация при тези с поднормено тегло или болестно затлъстяване.

1 ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ

До настъпването на пандемията от грип A/H1N1 през 2009 г. индексът на телесна маса (ИТМ) не беше широко оценен като независим рисков фактор за грип. Въпреки че не се наблюдава повишаване на честотата на ILI при пациенти със затлъстяване, 1 ранен доклад по време на пандемията отбелязва връзка между тежестта на заболяването и затлъстяването. 2-11 Няколко проучвания при възрастни установиха връзка между затлъстяването и смъртта поради пандемичен грип. 11-14 Друго проучване обаче не открива връзка между затлъстяването и смъртността в участниците в интензивното отделение. 15

Много по-малко проучвания изследват синдромно грипоподобно заболяване (вместо да се ограничават до грип). Две проучвания установяват връзка между затлъстяването и хоспитализацията от грипоподобно заболяване, 16, 17, а друго показва по-високи нива на амбулаторни посещения за грипоподобни заболявания при пациенти със затлъстяване. 18 Едно допълнително проучване оценява степента на затлъстяване в общността и демонстрира, че общностите с по-голямо разпространение на затлъстяването са по-склонни да имат високи нива на хоспитализация, свързани с грип. 19 Нито едно от тези проучвания обаче не определя етиологията на заболяването на участниците и нито едно не изследва ниския индекс на телесна маса като рисков фактор.

Предвид ограничените данни за синдромната тежест на ILI и затлъстяването, ние изследвахме връзката между телесната маса и тежестта на грипоподобно заболяване (ILI) през четири последователни години (2010-2014 г.) както при педиатрична, така и при възрастна популация. Ние предположихме, че тези лица, категоризирани като наднормено тегло, затлъстяване и болезнено затлъстяване, е по-вероятно да бъдат хоспитализирани с ILI от грип, но и от други респираторни вируси, в сравнение с тези участници с нормална телесна маса.

2 МЕТОДА

2.1 Проучване дизайн и сайтове

От април 2010 г. участниците бяха записани в ILI 002, наблюдателно кохортно проучване, проведено от Мексиканската мрежа за клинични изследвания за възникващи инфекциозни заболявания, Мексико (La Red). Изследването е проведено в пет центъра в Мексико Сити, Мексико и един в Сан Луис Потоси, Мексико. Изследваните обекти са разположени в градска среда и включват две общи болници, две болници за третична помощ (една, която обслужва тези с респираторни проблеми и една, която обслужва тези с метаболитни нарушения), и два педиатрични центъра за третична помощ.

2.2 Дефиниция на случай и популация

Популацията на проучването включва участници от всяка възраст, които имат грипоподобно заболяване (ILI). Грипоподобното заболяване се определя от наличието на поне един респираторен симптом (напр. Задух, кашлица) и повишена температура (≥38 ° C или субективна треска) или един или повече нереспираторни симптоми (напр. Неразположение, главоболие ). Включените участници бяха тези, които потърсиха медицинска помощ в изследователски център и се съгласиха да участват в проучването.

2.3 Процедури за обучение

При записване бяха събрани демографски данни; измерени са ръст, тегло и жизнени показатели; и е регистрирано наличието на хронични медицински състояния (вродена малформация/вроден синдром, сърдечно-съдово разстройство, хронично белодробно заболяване, хронична обструктивна белодробна болест, астма, чернодробно разстройство, бъбречно разстройство, захарен диабет, имунодефицит и др.). Назофарингеален тампон (Copan, Бреша, Италия) или назален аспират е получен за PCR откриване на респираторни патогени. Проследяваща информация (симптоми, въздействие върху ежедневната функция, хоспитализации и смърт) е получена на 14 и 28 ден.

2.4 Вирусология

Назофарингеален тампон и проби от назален аспират бяха изпратени в централна лаборатория (Лаборатория за молекулярна биология, Инфекциозен отдел, INCMNSZ, Мексико Сити) и съхранявани при -70 ° C. Всички проби бяха тествани чрез обратна транскрипция-PCR в реално време за грип А, следвайки протокола на Центровете за контрол и превенция на заболяванията. 20 Всички проби също са тествани за множество патогени с помощта на комплекта RespiFinder 19 (от април 2010 г. до май 2012 г.) или RespiFinder 22 (от юни 2012 г. до март 2014 г.) (PathoFinder B.V., Маастрихт, Холандия). 21 19-плексният PCR тест може да открие и разграничи 15 вируса (коронавирус NL63, OC43 и 229E; човешки метапневмовирус, грип A, грип A H5N1, грип B, парагрипен вирус тип 1-4; респираторен синцитиален вирус A и B; риновирус; и аденовирус) и четири бактерии (Bordetella pertussis, Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila, и Mycoplasma pneumoniae). 22-плексният тест добави коронавирус HKU1, бокавирус, ентеровирус и грип A/H1N1 pdm 2009, като същевременно премахна грип A H5N1. Аналитичната чувствителност на анализа варира между 5 и 50 копия на реакция за повечето мишени. 22.

2.5 Предмет на класификация

За възрастни (възраст ≥ 19 години) индексът на телесна маса (ИТМ) е изчислен с помощта на тегло (kg)/[ръст (m) 2] и Международната класификация на Световната здравна организация (СЗО): под тегло (BMI 3.0).

Участниците бяха класифицирани според три групи от вирусни патогени, като се използват следните дефиниции: Първата група включваше инфлуенца-положителни участници, за които беше потвърдено, че са положителни само за грип А или В, или са коинфектирани с грип и друг патоген; втората група се състои от не-грипни респираторно-позитивни (NIRV-положителни) участници, които са били отрицателни за грип, но положителни за един или повече от петте най-често изолирани не-грипни респираторни вируси (риновирус/ентеровирус, коронавирус, респираторен синцитиален вирус (RSV), парагрипен вирус (PIV) и метапневмовирус); и третата група включваше индивиди, които или нямаха патоген, или само бактериални патогени, изолирани от техните проби (вирусно отрицателни).

Резултатната мярка за тежест на заболяването беше определена като тежка болест, ако участниците бяха хоспитализирани в рамките на 14 дни след записването. Участниците, които бяха в спешното отделение> 24 часа, но никога не бяха приети, бяха изключени, тъй като те не могат да бъдат категоризирани категорично като амбулаторни или хоспитализирани.

2.6 Статистически анализи

Всички анализи бяха проведени отделно за педиатрични и възрастни участници. Описателната статистика включва представяне на пропорция за категорични променливи и средни стойности и стандартни отклонения за непрекъснати променливи. Използвани са логистични регресионни модели за изследване на връзката между тежестта на заболяването и ИТМ. Пол, хронично медицинско състояние (присъстващо/отсъстващо) и възраст (като линеен термин) са включени във всички модели, за да се коригира дисбалансът.

Изследвани са взаимодействия между ИТМ и други ковариати (променливи на корекция и категории патогени). Когато условията за взаимодействие са били значими, са извършени логистични регресионни анализи за всяко ниво на ковариата. Изчислихме коефициента на шансове (ИЛИ) за хоспитализация въз основа на категорията телесна маса, където нормалната беше референтната категория. Изчислихме 95% доверителни интервали (95% CI) и P- стойности на коефициентите на коефициенти, използващи метода на Фърт, за да се отчете разделянето, което може да възникне в моделите на логистична регресия поради малки размери на извадката. 23 SAS версия 9 (SAS Institute Inc., Cary, NC, САЩ) и R 3.1.0 (R Foundation for Statistics Computing, Виена, Австрия) бяха използвани за завършване на целия анализ.

2.7 Нормативни аспекти

Съветът за институционален преглед (IRB) на всеки сайт одобри това проучване. Изследването е проведено следвайки принципите на Международната конференция за добрата клинична практика на хармонизацията, Декларацията от Хелзинки и Закона за общото здраве на Мексико. Всички участници предоставиха информирано съгласие. Проектът е регистриран на clinictrials.gov (NCT01418287).

3 РЕЗУЛТАТА

Грипен положителен NIRV положителен и вирусен отрицателен Съотношение на коефициентите (N = 553) PКоефициент на коефициент на стойност (N = 2695) P- стойност
Поднормено тегло спрямо нормално 5,20 (1,67, 16,01) 0,005 2,88 (1,67, 4,99) Таблица 3. Сравнение на съотношението на шансовете за хоспитализация при участници с грип H1N1 срещу H3N2 или B и коронавирус, метапневмовирус, парагрип и риновирус спрямо RSV, на база категория телесна маса
Грип H1N1 Грип H3N2 и B Коронавирус, метапневмовирус, парагрип и риновирус RSV Съотношение на коефициентите (N = 243) PКоефициент на коефициент на стойност (N = 275) P‐ Отношение на коефициента на стойност (N = 1403) P‐ Отношение на коефициента на стойност (N = 113) P- Стойност
Поднормено тегло спрямо нормално 4,62 (0,72, 24,13) 0.10 3,97 (0,61, 32,12) 0,15 4,07 (1,71, 9,45) 0,002 3,18 (0,02, 59,04) 0,536
Наднорменото тегло спрямо нормалното 2,43 (1,01, 6,46) 0,048 1,20 (0,56, 2,61) 0,64 0,93 (0,67, 1,29) 0,659 2,87 (0,89, 10,06) 0,079
Затлъстяване срещу нормално 8,96 (3,42, 25,87) Таблица 4. Съотношение на шансовете за хоспитализация при педиатрични участници с ILI въз основа на категорията телесна маса

4. ДИСКУСИЯ

Демонстрирахме, че възрастните с поднормено тегло или болестно затлъстяване са по-склонни да бъдат хоспитализирани от грипоподобно заболяване, независимо от причинителя на заболяването, отколкото възрастните с нормално тегло. Рискът следва крива с форма на U, при която индивидите в двете крайности (т.е. тези с поднормено тегло или болестно затлъстяване) са по-склонни да развият тежка ILI в сравнение с индивиди с нормално тегло, наднормено тегло или затлъстяване. Повишеният риск от възрастни с поднормено тегло и болестно затлъстяване е по-силен за грипно-позитивни възрастни в сравнение с тези, положителни за други респираторни вируси или отрицателни за всякакви респираторни вируси.

Анализът на риска от специфични респираторни вирусни патогени или щамове на грип беше труден предвид малкия брой участници във всяка от тези групи. Въпреки големите интервали на доверие, данните изглежда показват, че връзката между заболеваемото затлъстяване и риска от тежка ILI е не само статистически значима при възрастни с грип A/H1N1 pdm 2009. Статистически значима ИЛ е установена и при участници с грип H3N2 и Б. Въпреки че асоциацията присъства и за тези грипни щамове, коефициентът на шансовете е шест пъти по-висок при участниците в грип H1N1 (ИЛИ: 35,13 срещу 5,58), което може да обясни защо хората с H1N1 са първите, при които връзката между телесната маса и тежестта на заболяването беше постулирана. Въпреки това, грипът H3N2 и грипът B все още имат двойно по-голям риск от хоспитализация, отколкото другите най-често срещани респираторни вируси. Предклиничните данни предполагат намалена ефективност на ваксината при затлъстяване, 24, 25 и макар че повишеният риск не се дължи на намалените титри на антителата, 26, 27, той може да е от намален клетъчен имунитет. 28 Това обаче не би обяснило диференцирания риск от H1N1 спрямо H3N2, нито от целия грип спрямо други респираторни вируси.

Рискът, свързан с ниска телесна маса, е констатация, която е описана по-рано, тъй като се отнася до смъртността от всички причини, 29, 30, но не и до тежестта на грипоподобно заболяване. Наднорменото тегло изглежда е постоянен рисков фактор при всички възрастни участници с ILI.

Нашият анализ не демонстрира ясна връзка между телесната маса и риска от тежка ILI при деца. Няколко предишни проучвания установиха, че затлъстяването е рисков фактор. 31, 32 Последни проучвания предполагат ИТМ zРезултатите, използвани за педиатрични участници в това проучване, са слабо свързани с истинското затлъстяване. 33 Следователно нашата категоризация може да не отразява подходящите категории, подходящи за категоризиране на имунната дисфункция от затлъстяване.

Едно съществено ограничение за нашето проучване е, че в него се включват участници, които са потърсили медицинска помощ за грипоподобно заболяване. Това не е популационно проучване, което може точно да оцени риска, който телесната маса носи за инфекция. Освен това, проучването не може да направи разлика в групата на NIRV между тези с истински инфекции (но не са открити на мултиплекс платформата) или тези с неинфекциозна етиология на дихателните симптоми.

В заключение, нашите констатации предполагат, че възрастните, които са с поднормено тегло или болестно затлъстяване, дори ако нямат хронични заболявания, които повишават риска от грипни усложнения, могат да бъдат изложени на повишен риск от развитие на тежко заболяване поради сезонна грипна инфекция. като други респираторни вирусни инфекции. Клиницистите трябва да имат предвид индекса на телесна маса на пациента, когато оценяват риска и решават курса на лечение.

ПРИЗНАВАНИЯ

Мястото за изследване на ILI 002 и основните изследователи са както следва: Централна болница д-р Игнасио Моронес Прието, Сан Луис Потоси (SLP): Мартин Маганя-Акино; Обща болница д-р Мануел Геа Гонсалес: Рафаел Валдес-Васкес; Болница Инфантил де Мексико Федерико Гомес: Сарбелио Морено-Еспиноза; Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán (INCMNSZ): Arturo Galindo ‐ Fraga; Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias (INER): Алехандра Рамирес-Венегас; Instituto Nacional de Pediatría: Beatriz Llamosas ‐ Gallardo (INP); Централна лаборатория към Катедрата по инфекциозни болести в INCMNSZ: Сантяго Перес-Патриджон; Катедра по микробиология, Факултет по медицина, Университет на автономите в Сан Луис Потоси: Даниел Ернесто Нойола Черпител.

Изследването е финансирано и спонсорирано от Националния институт по алергия и инфекциозни болести на Националния здравен институт, Бетезда, MD. Тази работа бе подкрепена отчасти от Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (FONSEC SSA/IMSS/ISSSTE 71260 и 127088); и Националния институт по алергия и инфекциозни болести към Националните здравни институти чрез договор с Westat, Inc. (HHSN2722009000031, номер на поръчка на задачата: HHSN27200002). Този проект е финансиран отчасти с федерални средства от Националния институт по рака, Националните здравни институти, по договори HHSN261200800001E и HHSN261201500003I. Съдържанието на тази публикация не отразява непременно възгледите или политиките на Министерството на здравеопазването и хуманитарните услуги или на Westat, нито споменаването на търговски наименования, търговски продукти или организации предполага одобрение от правителството на САЩ.

КОНФЛИКТ НА ИНТЕРЕСИ

Авторите нямат конфликт на интереси, който да декларират.