научна статия

  • Пълен член
  • Цифри и данни
  • Препратки
  • Цитати
  • Метрика
  • Препечатки и разрешения
  • PDF

Резюме

Контекст: Последните екологични доказателства показват забавена корелация между разпространението на диабета и консумацията на ниацин (никотинамид и никотинова киселина) в САЩ. Доказано е, че никотинамидът предизвиква инсулинова резистентност поради излишък на реактивни кислородни форми и изчерпване на метила, докато ефектът на никотиновата киселина е слабо разбран.

статия

Обективен: Да се ​​изследва механизмът на ефекта на никотиновата киселина върху метаболизма на глюкозата.

Материали и методи: Плъховете са инжектирани с различни кумулативни дози никотинова киселина (0,5, 2, 4 g/kg) и никотинамид (2 g/kg). Тест за глюкозен толеранс е даден 2 часа след последното инжектиране. Ролята на консумацията на метил и образуването на реактивни кислородни видове бяха оценени чрез измерване н 1-метилникотинамид и водороден прекис.

Резултати: Кумулативните дози никотинова киселина предизвикват дозозависимо увеличение на плазмените нива на н 1-метилникотинамид и водороден прекис, което е свързано с намаляване на нивата на гликоген в черния дроб и скелетните мускули. При същата доза (2 g/kg), в сравнение с никотинамид, никотиновата киселина е по-слаба при повишаване на плазмата н Нива на 1-метилникотинамид (0.7 ± 0.11 µg/mL спрямо 4.69 ± 0.24 µg/mL, P Chen et al., 2012). Повишените плазмени нива на глюкоза и намалената инсулинова чувствителност (т.е. инсулинова резистентност) са отличителните белези на диабет тип 2. Все повече доказателства показват, че инсулиновата резистентност може да бъде причинена от оксидативен стрес поради свръхпроизводство на реактивни кислородни видове (ROS) (Houstis et al., 2006; Henriksen et al., 2011; Zhou et al., 2011). Следователно разбирането откъде произлиза прекомерната ROS може да бъде от голямо значение за определяне на етиологията на диабет тип 2.

Отдавна е известно, че диетата играе роля в развитието на диабет тип 2. Съвсем наскоро се подозира, че разпространението на затлъстяването, рисков фактор за диабет тип 2, може да се дължи на промени в глобалната хранителна система (Swinburn et al., 2011). Както е показано на Фигура 1, има значително увеличение на консумацията на витамини от група В в САЩ след прилагането на задължително обогатяване с витамини от група В (т.е. добавяне на тиамин, рибофлавин и ниацин към храните) в началото на 40-те години.

Публикувано онлайн:

Фигура 1. Тенденциите в ежедневната консумация на витамини от групата на глава от населението на САЩ. (a – d) Средна дневна консумация на витамини от група В на глава от населението през 1909–2004 г. (Данните са получени от Службата за икономически изследвания на Министерството на земеделието на САЩ, http://www.ers.usda.gov/Data/FoodConsumption/NutrientAvailIndex.htm, достъпна на 29 март 2012 г.). RDA, Препоръчителни хранителни добавки; EAR, прогнозни средни изисквания.

Фигура 1. Тенденциите в ежедневната консумация на витамини от групата на глава от населението на САЩ. (a – d) Средна дневна консумация на витамини от група В на глава от населението през 1909–2004 г. (Данните са получени от Службата за икономически изследвания на Министерството на земеделието на САЩ, http://www.ers.usda.gov/Data/FoodConsumption/NutrientAvailIndex.htm, достъпна на 29 март 2012 г.). RDA, Препоръчителни хранителни добавки; EAR, прогнозни средни изисквания.

Въпреки това, малко се знае за връзката между обогатяването с витамини от група В и увеличеното разпространение на диабет тип 2. Неотдавнашното ни проучване предостави първите екологични доказателства, показващи, че разпространението на затлъстяването и диабета тип 2 в САЩ е силно корелирано с консумацията на ниацин на глава от населението (Zhou et al., 2010). Това поражда възможността затлъстяването и диабет тип 2 да включват излишен прием на ниацин.

Ниацин се отнася както до никотиновата киселина, така и до нейното амидно производно, никотинамид. Известно е, че както никотиновата киселина, така и никотинамидът предизвикват непоносимост към глюкоза (Институт по медицина, 1998; Ginsberg, 2006). Нашите предишни проучвания демонстрират, че прекомерният никотинамид може да доведе до изчерпване на метиловата група чрез увеличаване на консумацията на метилова група и до оксидативен стрес чрез увеличаване на генерирането на ROS (Zhou et al., 2009; Li et al., 2010; Sun et al., 2012) . Не е известно обаче дали никотиновата киселина действа, използвайки подобен механизъм. Целта на настоящото кратко проучване е да разгледа този въпрос.

Материали и методи

Химикали

Никотиновата киселина и никотинамидът са закупени от Sigma (Сейнт Луис, Мисури, САЩ).

Животни и експериментални дизайни

Възрастни мъжки плъхове Sprague – Dawley с тегло 180–220 g са закупени от Центъра за животни на Медицинския университет в Далиан. Плъховете бяха настанени при стандартни лабораторни условия (22 ± 2 ° C, 12/12 ч. Цикъл светлина-тъмнина с включени светлини от 6:00 ч. До 18:00 ч.) И им беше предоставен достъп до храна и вода ad libitum. Всички експерименти с животни са извършени съгласно Ръководството на NIH за грижи и използване на лабораторни животни и са одобрени от Комитета по етика на животните на Китайския медицински университет (CMU/2010/0005).

Плъховете бяха разделени на случаен принцип в пет групи (н = 7 във всяка) и на гладно в продължение на 14 часа преди експериментите: контролна група (инжекция с физиологичен разтвор, ip), три групи, третирани с никотинова киселина (100, 400 или 800 mg/kg, ip), и група, третирана с никотинамид ( 400 mg/kg, ip). Инжекцията се повтаря на всеки 2 часа за общо пет дози. Глюкоза (2 g/kg, i.p.) се дава 2 часа след последното инжектиране. Проби от плазма, черен дроб и гастрокнемиус мускули бяха събрани и съхранявани 2 часа след натоварване с глюкоза, както беше описано по-рано (Zhou et al., 2009).

Анализи на гликоген, инсулин и водороден прекис

Съдържанието на гликоген в черния дроб и мускулите беше определено с Glycogen Assay Kits (Nanjing Jiancheng Bioingineering Institute, Nanjing, China). Плазменият инсулин се измерва чрез радиоимуноанализ, използвайки търговски комплекти (Пекинския Северен институт по биологична технология, Пекин, Китай). Концентрациите на водороден пероксид (H2O2) в плазмата на плъхове бяха измерени с помощта на H2O2 Assay Kit (Beyotime Biotechnology, Jiangsu, China).

Определяне на н 1-метилникотинамид

н 1-метилникотинамид е анализиран, както е описано по-рано (Zhou et al., 2009), като се използва високоефективна система за течна хроматография, състояща се от LC-9A помпа (Shimadzu, Киото, Япония), инжектор за проба Rheodyne 7725i с 20 µL контур за проби (Rheodyne LLC, Rohnert Park, CA, USA), колона Hypersil ODS C18 (Thermo, Bellefonte, PA, USA) и флуоресцентен детектор Waters 470 (Milford, MA, USA).

Статистически анализ

Данните са представени като средни стойности ± SE. Статистическите разлики в данните бяха оценени от Student’s т-тест или еднопосочен ANOVA според случая и се считат за значими при P Поколение на 1-метилникотинамид

н 1-Метилникотинамидът е метилиран междинен метаболит на никотинамид. Превръщането на никотинамид в н 1-метилникотинамидът е процес, консумиращ метилова група (Zhou et al., 2009). Колкото повече н Получава се 1-метилникотинамид, толкова повече метилови групи се консумират. Както е показано на Фигура 2, както никотиновата киселина, така и никотинамидът значително повишават нивото на плазмата н 1-метилникотинамид. Ефектът е по-дълбок при третирани с никотинамид плъхове. Нивото на плазмата н 1-метилникотинамидът при третираните с никотинамид плъхове е почти пет пъти по-висок от този при третираните с никотинова киселина плъхове при еквивалентни условия на експозиция. Тези резултати показват, че както никотинамидът, така и никотиновата киселина увеличават консумацията на метилови групи и че никотинамидът може да консумира повече метилови групи от никотиновата киселина.

Публикувано онлайн:

Фигура 2. Плазма н Нива на 1-метилникотинамид след натоварване с никотинова киселина и никотинамид. *P Фигура 2. Плазма н Нива на 1-метилникотинамид след натоварване с никотинова киселина и никотинамид. *P Chang et al., 2004). Поради това изследвахме дали никотиновата киселина може да предизвика оксидативен стрес чрез измерване на генерирането на H2O2. Нашите предишни проучвания демонстрираха, че прекомерният никотинамид увеличава производството на H2O2 (Zhou et al., 2009; Li et al., 2010). Настоящите резултати показват, че високата експозиция на никотинова киселина също увеличава плазмените нива на H2O2 (Фигура 3). Това предполага, че прекомерното разграждане на никотинова киселина е процес на генериране на ROS.

Публикувано онлайн:

Фигура 3. Ефект на натоварването с никотинова киселина и никотинамид върху генерирането на H2O2. *P Фигура 3. Ефект на натоварването с никотинова киселина и никотинамид върху генерирането на H2O2. *P Абдул-Гани и ДеФронцо, 2010). Поради това сравнихме индуцирания от глюкоза синтез на гликоген в черния дроб на плъхове и скелетните мускули със или без излагане на никотинова киселина или никотинамид. Както е показано на Фигура 4, както плъховете, третирани с никотинова киселина и никотинамид, показват ниско съдържание на гликоген в скелетните мускули 2 часа след натоварване с глюкоза, в сравнение с контролната група. Никотиновата киселина намалява съдържанието на гликоген в черния дроб на плъх по зависим от дозата начин. За разлика от тях, никотинамидът повишава съдържанието на гликоген в черния дроб. Високата кумулативна експозиция на никотинова киселина показва високо ниво на плазмен инсулин.

Публикувано онлайн:

Никотиновата киселина и никотинамидът идват от различни диетични източници: диетичната никотинова киселина се получава от растителни храни, докато никотинамидът се получава от животински храни. Укрепените зърна осигуряват допълнителен източник на никотинамид, тъй като никотинамидът обикновено се използва за хранителни добавки и обогатяване на храни. Освен това има някои разлики между разграждането на никотиновата киселина и никотинамида (Zhou et al., 2011). Прекомерният никотинамид рядко се екскретира в урината и трябва да се превърне в н 1-метилникотинамид преди елиминиране (Knip et al., 2000), докато никотиновата киселина може или да се превърне в никотинамид и след това да се разгради по катаболния път на никотинамида, или да се екскретира в урината непроменена и като никотинурова киселина (Menon et al., 2007) . Това може да обясни защо лекуваните с никотинамид плъхове имат много по-висока плазма н Нива на 1-метилникотинамид в сравнение с третираните с никотинова киселина плъхове. Тъй като метилирането на ниацин увеличава консумацията на метилови групи в организма, които са необходими и за други реакции на метилиране, включително ДНК метилиране (Zhou et al., 2011). Следователно е възможно хроничната висока експозиция на ниацин да предизвика изчерпване на метиловия басейн и по този начин да играе роля в медиираните от ДНК метилиране епигенетични промени, но са необходими допълнителни проучвания, за да се потвърди това.

Трябва да се отбележи, че експозицията на никотинамид увеличава съдържанието на гликоген в черния дроб на плъхове, докато експозицията на никотинова киселина го намалява. Това предполага, че никотинамидът може да увеличи синтеза на гликоген в черния дроб на плъхове. Тъй като никотинамидът е основният предшественик на никотинамид аденин динуклеотид, основен коензим в много ензими в метаболизма на глюкозата, увеличаването на синтеза на гликоген в черния дроб чрез никотинамид може да включва промени в активността на гликоген синтетичните ензими. Интересното е, че доказателствата сочат, че затлъстяването е свързано с повишено съдържание на чернодробен гликоген (Allick et al., 2004), от една страна, и от друга страна, че рязкото нарастване на разпространението на затлъстяването е настъпило след разпространението на задължителни в световен мащаб укрепване с никотинамид (Zhou et al., 2010). По този начин може да е възможно излишъкът от индуцирано от никотинамид увеличаване на чернодробния синтез на гликоген да играе роля в развитието на затлъстяване. Проучването на връзката между прекомерния прием на никотинамид и синтеза на чернодробен гликоген може да бъде обещаващ начин да се получи по-голяма представа за патофизиологията на затлъстяването.

Взети заедно, високата експозиция на ниацин може да бъде основен риск за диабет тип 2. Тъй като обогатяването с ниацин е основен рисков фактор за излишния прием на ниацин, изглежда изглежда, че са необходими спешни, мащабни контролирани проучвания, за да се оцени безопасността на предизвиканата от обогатяване висока консумация на ниацин.

Декларация за интерес

Това проучване е подкрепено от Националните природни научни фондации на Китай (No. 31140036, 81000575, 30971065).