Преглед

  • Пълен член
  • Цифри и данни
  • Препратки
  • Цитати
  • Метрика
  • Препечатки и разрешения
  • PDF

Резюме

Оралната имунотерапия (OIT) е нововъзникваща нова терапия за хранителна алергия. С многобройни малки изследователски проучвания и някои големи рандомизирани контролирани проучвания фаза 2 наскоро публикувани и в ход, има явен напредък и интерес към превръщането на това в вариант за лечение на пациенти, страдащи от хранителни алергии. Все още има много въпроси, на които трябва да се отговори и параметри за фина настройка, преди OIT да стане приета опция извън обхвата на изследването. Този преглед обхваща основните етапи в развитието на OIT за хранителна алергия и допълнително обсъжда важни специфични въпроси, които ще имат пряко въздействие върху клиничното му приложение. По-конкретно, предишни публикации, показващи доказателства за индуцирането на толерантност, са специално прегледани и също така се обсъждат различни параметри на безопасност, поносимост и ефикасност от предишни доклади.

имунотерапия

Алерген-специфичната имунотерапия (наричана още десенсибилизация) е прилагането на бавно нарастващи дози от специфично релевантен алерген за лечение на IgE-медиирани алергични заболявания, докато не се постигне поддържаща доза или пациентът няма симптоми. 1 Подкожната имунотерапия е докладвана за първи път за лечение на сенна хрема през 1911 г. от Leonhard Noon и John Freeman, а първите истински клинични проучвания са проведени през 50-те години от William Frankland, които показват, че по-високи дози водят до по-ефективна десенсибилизация. 2 Между 1950 и 1980 г. алерген-специфичната имунотерапия се използва все повече и повече по целия свят с различни екстракти и методи. Интересното е, че въпреки широкото използване на имунотерапия за повече от 100 години, основната физиология все още е неясна с много предложени механизми. 2, 3 Въпреки това, с началото на епидемиите от хранителни алергии в края на 20-ти век, беше съвсем естествено да се направи опит за десенсибилизация на това показание. (Маса 1)

Публикувано онлайн:

маса 1. Предложени механизми на OIT

Основни етапи в развитието на оралната имунотерапия за хранителни алергии

Първият доклад за хранителна орална имунотерапия (OIT) е публикуван в Lancet през 1908 г. от А. Т. Шофийлд, който успешно десенсибилизира 13-годишно момче, което е анафилактично към яйцеклетката, като прилага постепенно нарастващи количества яйцеклетки, като в противен случай избягва напълно яйцеклетката. Началната доза е 1/10 000 от яйцеклетката и след шест месеца предизвикателството е отрицателно. След това той можеше да яде яйце всеки ден. 4 Въпреки този ранен успех, литературата за OIT за храни остава оскъдна през по-голямата част от 20-ти век, докато не е „преоткрита“ през 80-те години с началото на епидемиите от хранителни алергии. 5

Интересното е, че първото контролирано проучване за имунотерапия за хранителна алергия е проведено по подкожния път от Нелсън и колеги. Протоколът включва ускорен график за 5 дни, за да се достигне поддържане на 0,5 ml 1: 100 тегл./Об. Воден екстракт от фъстъци, последвано от седмични инжекции за една година. 6 Всички субекти, подложени на подкожна имунотерапия, са имали повишени прагове на реакция при орални предизвикателства с храна и намалени тестове за убождане на кожата в сравнение с контролите, чийто праг и SPT са непроменени. Установено е обаче, че честотата на системните реакции и употребата на епинефрин са неприемливо високи по време на фазите на натрупване и поддържане и половината от пациентите се нуждаят от намаляване на дозата поради системни реакции и последваща пълна или частична загуба на защита на фъстъка. Имайки предвид тези разочароващи резултати, подкожната имунотерапия отпадна от благодатта, което отвори пътя за изследване на алтернативни начини на приложение, които биха могли да бъдат по-безопасни.

Голяма част от ранната работа по OIT за храна беше извършена в Европа първоначално извън обхвата на изследванията. Патриарка и колеги в Италия публикуват някои от най-ранните контролирани проучвания. Използвайки стандартизиран протокол за орална имунотерапия за лечение на различни хранителни алергии, те съобщават, че 83% от пациентите могат впоследствие да понасят храната, към която преди са били алергични. Най-честата хранителна алергия в тяхната кохорта е млякото, последвано от яйца и риба. Този протокол започва с единична дневна перорална доза алерген, която след това се увеличава ежедневно или седмично, докато се достигне желаната крайна доза. В сравнение с възрастово съпоставените хранителни алергични контроли, пациентите, получаващи OIT, демонстрират значително намаляване на специфичния за храната IgE и увеличаване на специфичния IgG4. 7 Оттогава много групи съобщават за своя опит с OIT за храна с подобно високи нива на успешна десенсибилизация (Таблица 2).

Публикувано онлайн:

Таблица 2. Намерение за лечение на процентите на десенсибилизация в предишни проучвания на OIT

Изследваните имунни маркери включват специфични за яйцето IgE, IgG4, кожен убоден тест и активиране на базофилите. Специфичните за яйцето нива на IgG4 антитела на 10 месеца корелират с десенсибилизация на 10 месеца и също така прогнозират десенсибилизация на 22 месеца и трайна реакция на реакция на 24 месеца. Кожните тестове за убождане между изходното ниво и 22 месеца намаляват повече в групата на OIT за яйца в сравнение с плацебо (P = 0,02). Активирането на базофил намалява повече в групата на OIT за яйца в сравнение с плацебо (0,01 µg/ml, P = 0,002; 0,1 µg/ml, P = 0,001). Промяната в специфичните за яйцеклетките IgE от изходното ниво до 22-ия месец не се различава значително в нито една група (P = 0,06).

Това проучване не само показа, че по-продължителната терапия води до по-успешна десенсибилизация (55% на 10 месеца срещу 75% на 22 месеца), но че трайната неотзивчивост е постижима за малка група (28%). Изследваните имунни параметри показват промени в хода на OIT.

И двете групи показаха значително подобрение в резултатите от качеството на живот след лечения. Налице е също така малко значително намаление на средната фъстъчена SPT и увеличаване на средната стойност на специфичния IgE фъстъци след OIT. Няма значителни разлики в активирането на базофилите при пациентите след лечение, въпреки че има намаляване на активирането след лечение при по-ниските концентрации на фъстъци, използвани за активиране.

Резултатите от двете проучвания са обнадеждаващи и понастоящем се провеждат много други проучвания фаза 2. Въпреки това има много въпроси, на които все още трябва да се отговори, преди OIT да стане стандартна практика (Таблица 3).

Публикувано онлайн:

Таблица 3. Въпроси за орална имунотерапия

Индукция на клинична поносимост

Докато последователно е доказано, че OIT предизвиква десенсибилизация, само няколко проучвания са оценили ефикасността на OIT за индуциране на устойчива толерантност към хранителни алергени (Таблица 4). Десенсибилизацията се счита за временно състояние, при което алергичният пациент става нереагиращ на своя хранителен алерген, стига да приема редовно поддържащи дози. По време на периода на десенсибилизация се очаква реактивността към алергена да се върне, ако честото дозиране бъде прекратено. Въпреки това, при продължително лечение могат да настъпят дълготрайни промени в имунния отговор и някои пациенти може да са имали постоянна неотзивчивост след спиране на лечението, което е признак на клинична поносимост.

Публикувано онлайн:

Таблица 4. Проучвания, измерващи индукцията на устойчива толерантност

Има няколко проучвания, разглеждащи толерантността към фъстъци и тук можем да видим как разликите в поддържащите дози и периодите на избягване влияят върху толерантността. Blumchen et al. изследва 23 фъстъчени алергични субекта, които ескалират до 500 mg фъстъци (приблизително 2 фъстъци) в продължение на 9 месеца. 29 Само след 2 седмици избягване, само 3 субекти (13%) са толерантни към 4 g фъстъчен протеин и това са единствените 3, които са в състояние да понасят 1 g поддържащо дозиране на фъстъци. Субектът, който е бил в състояние да толерира 2g поддръжка дневно, е успял да понесе 2g само след 2 седмици избягване. Vickery et al. и Syed et al. и двамата са изследвали поддържащи дози от 4000mg фъстъчен протеин. 34 В групата на Vickery, субектите са претърпели OIT и са били поддържани общо 5 години, последвани от 1 месец избягване, в края на които 31% са били толерантни към предизвикателство от 5 g. За сравнение, Syed кохортата е подложена на OIT и поддръжка за общо 2 години и след избягване за 3 месеца, 30% все още са толерантни към 4g. Когато обаче тези субекти се въздържаха още 3 месеца, приблизително само половината все още бяха толерантни. По-ниските нива на толерантност в проучванията с фъстъци могат да се дължат на неадекватна поддържаща доза (500 mg срещу 4000 mg) и променливи периоди на OIT/поддържане (5 y срещу 2 y).

Това, което тези тестове за толерантност не успяват да уловят, е, че повечето субекти, които са преминали успешно десенсибилизация, все още са имали по-високи прагове за реакция на хранителните си предизвикателства при тестване на толерантност, което предполага, че тези субекти все още са в десенсибилизирано състояние. Необходими са допълнителни строги проучвания за оптимизиране на протоколите за постигане на по-високи нива на толерантност.

Поносимост и въздействие върху качеството на живот

Когато се разглежда текущата литература за OIT, скоростта на реакция на дозиране обикновено варира значително. 9, 11, 22, 23, 31, 36 - 39 Това вероятно се дължи на различията в ескалационните протоколи, алергените, подбора на участниците и употребата на профилактично лекарство. Повечето съобщени симптоми обикновено са локален сърбеж или коремна болка, които са предимно леки и обикновено могат да бъдат контролирани с антихистаминова профилактика или анти-левкотриенови лекарства. 40 Това се отразява от високия процент на успешна десенсибилизация, докладван в тези проучвания, независимо от скоростта на реакция.

Въпреки това, тежки реакции, нуждаещи се от инжекции на епинефрин, постоянно се показват като явление, макар и рядко, при извършване на OIT. Отново има голямо несъответствие в показанията за епинефрин в предишни проучвания на OIT. Например, Blumchen и колеги 29 биха накарали участниците да лекуват свързаните с дозата хрипове с албутерол, докато Wasserman и колегите биха препоръчали инжектиране на епинефрин за епизоди на изолирано повръщане. 32 Интересното е, че последната група съобщава за важен спад в употребата на епинефрин след промяна на тази препоръка на повръщане със придружен системен симптом без никакъв проблем с безопасността. 41

Един валиден въпрос е дали тези субекти, изискващи епинефрин, биха имали по-ниска честота на тежки реакции, ако бяха продължили със строго избягване, вместо да се подлагат на OIT. При алергия към фъстъци годишният процент на тежки реакции е 1,6%. 42 В своето ретроспективно проучване на 5 клинични практики за извършване на OIT за фъстъци в САЩ, Wasserman и колеги съобщават за 95 употреби на епинефрин при 352 пациенти средно за 1,8 години (годишен процент от 22%). 32 Все пак трябва да се има предвид, че в контекста на OIT се очакват тежки реакции и по този начин се разпознават и лекуват незабавно. Само 3 от 95 реакции се нуждаят от втори епинефрин и нито една не изисква по-интензивно лечение. 32 Едно ограничение на този доклад беше, че той преглежда клиничните практики с различни протоколи за OIT и че критериите за подбор не са докладвани. 43

По-важното е, че трябва да се отбележи, че от гледна точка на пациента, тези тежки реакции обикновено са приемливи. Хранителната алергия е свързана с намаляване на качеството на живот, което се сравнява със системния лупус или диабет тип 1, главно поради безпокойството от потенциални реакции и вторичното социално въздействие. 44 Контекстът на „очакваните“ реакции с OIT се различава от несигурните, но потенциални случайни реакции с избягване. Няколко проучвания показват статистически и клинично значимо подобрение на резултатите от въпросника за качество на живот с OIT 45 - 47 (Таблица 5).

Публикувано онлайн:

Таблица 5. Проучвания, измерващи въздействието на OIT върху качеството на живот

Повишаване на ефикасността на десенсибилизация

Имайки предвид разходите и логистичната тежест на OIT, съществува голям интерес за нови начини за увеличаване на скоростта на десенсибилизация и времето за поддръжка. Въпреки че употребата на адюванти или модифицирани алергени би могла да бъде интересна в бъдеще, тук ние се фокусираме върху протоколи, които са докладвани при хора.

Друг подход за повишаване на ефикасността е комбинирането на лечение с омализумаб, анти-IgE моноклонално антитяло, за което е доказано, че повишава прага на реактивност спрямо фъстъците до 80 пъти. 56 След получаване на фармакодинамични данни с помощта на базофилни анализи и безплатни измервания на IgE при пациенти с хранителни алергии, които са получавали стандартно дозиране на омализумаб, е установено, че 8 седмици след стандартната терапия с омализумаб би било оптимално време за започване на орална имунотерапия. 57, 58 Тази концепция за бърза имунотерапия с омализумаб преди е била използвана в проучвания за имунотерапия, включващи полени, мляко, фъстъци или множество храни с обещаващи резултати 39, 59 - 65 (Таблица 6). Протоколите включват инжекции на омализумаб въз основа на общия IgE и теглото, както се препоръчва при астма, над 8 седмици преди и 8 седмици след началото на OIT. Когато се сравняват двете фазови проучвания на mOIT със и без омализумаб, тези в проучването с омализумаб достигат крайната си поддържаща доза от 4 g на алерген при медиана от 16 седмици в сравнение с 85 седмици в групата без омализумаб. Също така си струва да се отбележи, че скоростта на реакция при дозиране в домашни условия не се е увеличила с прекратяване на лечението с омализумаб след 8 седмици, което вероятно е отражение на ефективна десенсибилизация. 39