Автори Han N, Hong SH, Kim YS, Kim DK, Kim IW, Ji E, Oh JM

добавеното

Получено 25 май 2017 г.

Приет за публикуване 28 юни 2017 г.

Публикувано 14 август 2017 г. том 2017: 13 страници 999—1007

Проверено за плагиатство Да

Коментари на рецензенти 2

Редактор, който одобри публикацията: Професор Гари Уолш

Nayoung Han, 1, * Su Hyun Hong, 1,2, * Yon Su Kim, 3 Dong Ki Kim, 3 In-Wha Kim, 1 Eunhee Ji, 4 Jung Mi Oh 1

1 Изследователски институт по фармацевтични науки, Фармацевтичен колеж, Национален университет в Сеул, Сеул, 2 Отдел за фармацевтична стандартизация, Отдел за оценка на лекарствата, Национален институт по оценка на безопасността на храните и лекарствата, Министерство на храните и безопасността на лекарствата, Chungcheongbuk-do, 3 Отдел по нефрология, Катедра по вътрешни болести, Национална университетска болница в Сеул, Сеул, 4 Фармацевтичен колеж, Университет Gachon, Инчхон, Република Корея

* Тези автори са допринесли еднакво за тази работа

Ключови думи: фибробластен растежен фактор-23, дефицит на витамин D, калциев карбонат, калцитриол, минерално и костно разстройство

Дефицитът на витамин D е широко разпространен при пациенти с хронично бъбречно заболяване (ХБН) и може да се влоши при бъбречна недостатъчност. 1 Известно е, че дефицитът на витамин D сам по себе си засяга калциевия, фосфорния и костния метаболизъм, наричан хронично бъбречно заболяване - минерално и костно разстройство (CKD-MBD). 2 В допълнение, дефицитът на витамин D води до повишена секреция на паратиреоиден хормон (PTH), висок костен обмен и сърдечно-съдови рискове. 3–5 В това отношение се препоръчва добавяне на витамин D за ранните пациенти с ХБН, за да забавят прогресията на ХБН-MBD, като поддържат адекватни нива на витамин D. 6 При тези пациенти е необходимо наблюдение на нивата на витамин D и PTH, за да се оцени ефикасността на лечението с витамин D и да се идентифицира прогресията на CKD-MBD. Тъй като обаче PTH се променя на 3–6 месеца след лечението с витамин D, нивото на PTH в серума 6 не би било пряк индикатор за ефикасността на витамин D. В допълнение, промяната в нивото на PTH е малка в началния етап на CKD, така че напредъкът на CKD-MBD не може да бъде оценен само по ниво на PTH. По този начин е необходим нов параметър за оценка и прогнозиране на ХБН-MBD при пациенти с леко намалена бъбречна функция. 7

Ние предположихме, че елементарният калций би имал забележително увеличение на серумните нива на FGF23, когато се третира в комбинация с калцитриол като аналог на витамин D. Понастоящем не е ясно как FGF23 и PTH се променят като биомаркери на MBD при пациенти с ранна ХБН, на които се прилагат калций и калцитриол заедно. Следователно целта на това проучване е да се определи ефектът от допълнителното лечение с калций върху промяната в серумните нива на FGF23 при пациенти, получаващи калцитриол.

Дизайн на изследването и пациенти

Това проучване е проектирано като рандомизирано, паралелно групово, отворено етикетирано и едноцентрово проучване. Възрастни на възраст 18–70 години с ХБН етап 3 (дефиниран като прогнозна скорост на гломерулна филтрация [GFR] от 30–60 ml/min/1,73 m 3) са били наети от Нефрологичния отдел на висшето академично болнично заведение в Корея. Критериите за изключване включват известна алергия към калциев карбонат; приложение на калций-съдържащи фосфатни свързващи вещества в рамките на 3 месеца преди влизането в проучването; анамнеза за хиперкалциемия (коригиран серумен калций> 10,5 mg/dL), хипофосфатемия (серумен фосфат ® Tab; Huons Co., Ltd., Сеул, Корея) при 500 mg три пъти дневно с храна в продължение на 8 седмици, а другата група не е получавала такива лекарства. Всички пациенти са били лекувани с калцитриол (Bonky ® Soft Cap; Yuyu Pharma Inc., Сеул, Корея) по 0,25 μg дневно. Дозировките се поддържат еднакви през цялото време на проучването.

Събиране и анализ на данни

Фигура 2 Средни промени в концентрациите на серумен FGF23, калций, фосфат и PTH за 8-седмично лечение в две групи.
Бележки: (A) Средно ниво на серумен FGF23 (pg/ml) в групата на лечение за 8 седмици. (Б.) Средно ниво на серумния калций (mg/dL) в групата на лечение в продължение на 8 седмици. (° С) Средно ниво на серумен фосфор (mg/dL) в групата на лечение в продължение на 8 седмици. (д) Средно ниво на интактни PTH в серума (pg/ml) в групата на лечение в продължение на 8 седмици. * P a резултат от коефициента на корелация на Спиърман. b Резултати на коефициента на корелация на Пиърсън.
Съкращения: FGF23, растежен фактор на фибробластите 23; PTH, паратиреоиден хормон.

Не сме наблюдавали лабораторни аномалии като хиперкалциемия или хипофосфатемия през цялото време на проучването. За нежелани събития се съобщава само за един случай на лек стомашно-чревен дискомфорт в групата, приемаща само калцитриол. Няма сериозни нежелани събития.

Проведохме рандомизирано проучване, за да оценим въздействието на допълнителното лечение с калций върху серумните нива на FGF23 при пациенти с ХБН-MBD, получаващи комбинирано лечение с калциев карбонат и калцитриол. По време на периода на изследване, групата с комбинирано лечение с калций и калцитриол показва значително увеличение както на серумното ниво на FGF23, така и на нивото на калций, в сравнение с групата, лекувана само с калцитриол. Тези резултати предполагат, че допълнителният калциев карбонат може да доведе до повишаване на серумните нива на FGF23, като действа като калциева добавка, а не като фосфорно свързващо вещество.

Второ, самото приложение на калций може да предизвика повишаване на циркулиращия FGF23, независимо от витамин D. Vervloet et al 36 съобщават, че серумните нива на FGF23 се повишават по време на висок прием на калций с храната, докато нивата на PTH и 1,25 (OH) 2D са намалени. Kobayashi et al 37 съобщават, че добавянето на калций може значително да увеличи изобилието на FGF23 иРНК, независимо от концентрацията на витамин D, използвайки нулеви мишки на витамин D-рецептор. Тези проучвания показват, че серумният калций има положителна и значителна корелация с нивото на FGF23. По същия начин серумните нива на FGF23 се понижават при хипокалцемичен статус въпреки високите нива на PTH и 1,25 (OH) 2D. 38 Въпреки това, както беше отбелязано по-рано, FGF23 не се повишава значително при проучвания с калциев ацетат. Това вероятно се дължи на ниското количество елементарен калций в калциев ацетат. Калциевият ацетат съдържа по-малко елементарен калций от калциевия карбонат (25% спрямо 40%, съответно) 6, въпреки че има по-добра способност за свързване с фосфати от калциевия карбонат. 39 По този начин съдържанието на калций в калциевия карбонат може да е дисбалансирало ефекта на свързване с фосфор, което ще доведе до по-голямо повишаване на серумните нива на FGF23.

И накрая, в нашето проучване значителното повишаване на серумните нива на FGF23 след комбинирана употреба на калцитриол и калциев карбонат може да отразява, че витамин D може да улесни усвояването на калция. Както е описано по-рано, когато калцитриолът се комбинира с калций, се насърчава усвояването на калций в стомашно-чревния тракт, което води до повишени нива на калций в кръвта. Тези резултати са наблюдавани и в нашето проучване, при което нивото на серумния калций е значително повишено след 8 седмици в групата на комбинирано лечение. Стимулиращият ефект на калция е допълнително засилен от аналога на витамин D. Това следователно предполага, че рискът от неблагоприятни ефекти може да бъде по-висок поради повишените нива на FGF23.

Междувременно, въпреки тези промени в нивата на калций и FGF23, в нашето проучване не се наблюдава значителна промяна в серумните нива на фосфор или PTH. Предишно проучване показа, че витамин D може да потисне PTH директно в паращитовидната жлеза. 40 Въпреки това, в нашето проучване, само групата с комбинирано лечение е понижила серумните нива на PTH от изходното ниво в сравнение с групата, приемаща само калцитриол, макар и да не е статистически значима. Изглежда, че комбинацията от витамин D и калций потиска PTH директно или индиректно чрез увеличаване на концентрацията на калций. Концентрацията на серумен фосфор не се променя значително в нито една група през периода на изследване. Тези резултати показват, че ефектите на аналога на витамин D върху FGF23 е малко вероятно да бъдат медиирани от промени в серумния фосфор или нивото на PTH. По-скоро те могат да бъдат медиирани директно от серумните нива на калций при ранни пациенти с ХБН. Тъй като калцият действа директно върху чувствителния на калций рецептор на паращитовидните жлези, за да инхибира секрецията на PTH, 41 повишеният калций може да инхибира секрецията на PTH. Ето защо е по-важно да се наблюдават серумни нива на FGF23 и серумни нива на фосфор, витамин D или PTH статус при пациентите, лекувани с витамин D и калций.

Допълнително лечение с калцитриол с калциев карбонат показва по-големи ефекти върху промените в серумните нива на FGF23, отколкото само калцитриол. Това може да се дължи на синергичен ефект между калциев карбонат и калцитриол чрез увеличаване на абсорбцията на калций в червата. Нашите резултати показват, че е важно редовно да се проследяват серумните нива на калций и FGF23 при пациенти, които имат риск от повишена абсорбция на калций поради комбинирано лечение с калциев карбонат и калцитриол, дори ако техните серумни нива на фосфор са в нормални граници.

Тази работа беше подкрепена от безвъзмездна помощ от Националната изследователска фондация на Корея (NRF), финансирана от корейското правителство (MEST; NRF-2009-0081414) и Министерството на науката, ИКТ и бъдещото планиране (NRF-2014M3C1B3064644), както и от BK21 Плюс програма. Yuyu Pharma Inc. предостави Bonky Soft Capsules, но в противен случай нямаше роля в дизайна, анализа или интерпретацията на резултатите или писането на ръкописа.

Авторите съобщават за липса на конфликт на интереси в тази работа.

Vaziri ND, Hollander D, Hung EK, Vo M, Dadufalza L. Нарушена чревна абсорбция на витамин D3 при азотемични плъхове. Am J Clin Nutr. 1983; 37 (3): 403–406.

Moe S, Drueke T, Cunningham J, et al. Определяне, оценка и класификация на бъбречната остеодистрофия: изявление за позиция от бъбречно заболяване: подобряване на глобалните резултати (KDIGO). Бъбрек Int. 2006; 69 (11): 1945–1953.

Berndt TJ, Schiavi S, Kumar R. “Фосфатонини” и регулирането на фосфорната хомеостаза. Am J Physiol Бъбречен физиол. 2005; 289 (6): F1170 – F1182.

Ritz E, Gross ML, Dikow R. Роля на калциево-фосфорните нарушения при прогресията на бъбречната недостатъчност. Бъбреци Int Suppl. 2005; 99: S66 – S70.

Mehrotra R, Kermah DA, Salusky IB, et al. Хронично бъбречно заболяване, хиповитаминоза D и смъртност в САЩ. Бъбрек Int. 2009; 76 (9): 977–983.

Национална бъбречна фондация. K/DOQI насоки за клинична практика за костен метаболизъм и заболявания при хронично бъбречно заболяване. Am J Kidney Dis. 2003; 42 (4 добавки 3): S1 – S201.

Oliveira RB, Cancela AL, Graciolli FG, et al. Ранен контрол на PTH и FGF23 при нормофосфатемични пациенти с ХБН: нова цел в терапията с ХБН-MBD? Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5 (2): 286–291.

Evenepoel P, Meijers B, Viaene L, et al. Фибробластен растежен фактор-23 при ранно хронично бъбречно заболяване: допълнителна подкрепа в полза на фосфатно-ориентирана парадигма за патогенезата на вторичния хиперпаратиреоидизъм. Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5 (7): 1268–1276.

Hu P, Xuan Q, Hu B, Lu L, Wang J, Qin YH. Фибробластният растежен фактор-23 помага да се обяснят двуфазните сърдечно-съдови ефекти на витамин D при хронично бъбречно заболяване. Int J Biol Sci. 2012; 8 (5): 663–671.

Mathew JS, Sachs MC, Katz R, et al. Фибробластен растежен фактор-23 и инцидентно предсърдно мъждене: мултиетническото изследване на атеросклерозата (MESA) и сърдечно-съдовото здравно проучване (CHS). Тираж. 2014; 130 (4): 298–307.

Kendrick J, Cheung AK, Kaufman JS, et al. FGF-23 се свързва със смърт, сърдечно-съдови събития и започване на хронична диализа. J Am Soc Nephrol. 2011; 22 (10): 1913–1922.

Isakova T, Xie H, Yang W, et al. Фибробластен растежен фактор 23 и рискове от смъртност и краен стадий на бъбречно заболяване при пациенти с хронично бъбречно заболяване. ДЖАМА. 2011; 305 (23): 2432–2439.

Liu S, Tang W, Zhou J, et al. Фибробластният растежен фактор 23 е контрарегулаторен фосфатурен хормон за витамин D. J Am Soc Nephrol. 2006; 17 (5): 1305–1315.

Wolf M. Актуализация на растежен фактор на фибробластите при хронично бъбречно заболяване. Бъбрек Int. 2012; 82 (7): 737–747.

Haussler MR, Whitfield GK, Kaneko I, et al. Ролята на витамин D в FGF23, klotho и фосфатната костно-бъбречна ендокринна ос. Rev Endocr Metab Disord. 2012; 13 (1): 57–69.

Fukagawa M, Kazama JJ. С или без бъбрек: ролята на FGF23 при ХБН. Нефрол Dial трансплантация. 2005; 20 (7): 1295–1298.

Shimada T, Yamazaki Y, Takahashi M, et al. Независими от рецептора на витамин D FGF23 действия за регулиране на метаболизма на фосфатите и витамин D. Am J Physiol Бъбречен физиол. 2005; 289 (5): F1088 – F1095.

Razzaque MS. Оста FGF23-Klotho: ендокринна регулация на фосфатната хомеостаза. Nat Rev Endocrinol. 2009; 5 (11): 611–619.

Gonzalez-Parra E, Gonzalez-Casaus ML, Galan A, et al. Лантановият карбонат намалява FGF23 при пациенти с хронично бъбречно заболяване от етап 3. Нефрол Dial трансплантация. 2011; 26 (8): 2567–2571.

Yilmaz MI, Sonmez A, Saglam M, et al. Сравнение на калциев ацетат и севеламер върху съдовата функция и растежен фактор на фибробластите при пациенти с ХБН: рандомизирано клинично проучване. Am J Kidney Dis. 2012; 59 (2): 177–185.

Lin HH, Liou HH, Wu MS, Lin CY, Huang CC. Дългосрочното лечение със севеламер понижава серумния растежен фактор на фибробластите 23, придружен от повишаване на серумните нива на Klotho при пациенти с хронична хемодиализа. Нефрология (Carlton). 2014; 19 (11): 672–678.

Block GA, Wheeler DC, Persky MS, et al. Ефекти на фосфатните свързващи вещества при умерена ХБН. J Am Soc Nephrol. 2012; 23 (8): 1407–1415.

Soriano S, Ojeda R, Rodriguez M, et al. Ефектът на фосфатните свързващи вещества, калциевият и лантановият карбонат върху нивата на FGF23 при пациенти с хронични бъбречни заболявания. Clin Nephrol. 2013; 80 (1): 17–22.

Chang YM, Tsai SC, Shiao CC, et al. Ефекти на лантанов карбонат и калциев карбонат върху фибробластния растежен фактор 23 и нивата на хепцидин при пациенти с хронична хемодиализа. Clin Exp Nephrol. Epub 2016 7 дек.

Levine BS, Kleeman CR, Felsenfeld AJ. Пътуването от устойчив на витамин D рахит до регулиране на бъбречния транспорт на фосфати. Clin J Am Soc Nephrol. 2009; 4 (11): 1866–1877.

Barthel TK, Mathern DR, Whitfield GK, et al. 1,25-дихидроксивитамин D3/VDR-медиирана индукция на FGF23, както и транскрипционен контрол на други костни анаболни и катаболни гени, които организират регулирането на метаболизма на фосфатите и калция. J Steroid Biochem Mol Biol. 2007; 103 (3–5): 381–388.

Quarles LD. Скелетната секреция на FGF-23 регулира метаболизма на фосфатите и витамин D. Nat Rev Endocrinol. 2012; 8 (5): 276–286.

Норман AW. Абсорбция на калций в червата: адаптивен отговор, медииран от витамин D-хормон. Am J Clin Nutr. 1990; 51 (2): 290–300.

Wood RJ, Tchack L, Taparia S. 1,25-дихидроксивитамин D3 увеличава експресията на CaT1 епителния калциев канал в Caco-2 човешката чревна клетъчна линия. BMC Physiol. 2001; 1: 11.

Christakos S, Dhawan P, Porta A, Mady LJ, Seth T. Витамин D и абсорбция на калций в червата. Ендокринол на Mol Cell. 2011; 347 (1–2): 25–29.

Zelinski JM, Sykes DE, Weiser MM. Ефектът на витамин D върху мРНК на CA-помпа на чревната плазмена мембрана на плъхове. Biochem Biophys Res Commun. 1991; 179 (2): 749–755.

Christakos S, Gabrielides C, Rhoten WB. Зависими от витамин D протеини, свързващи калция: химия, разпределение, функционални съображения и молекулярна биология. Endocr Rev. 1989; 10 (1): 3–26.

Burnett-Bowie SA, Leder BZ, Henao MP, Baldwin CM, Hayden DL, Finkelstein JS. Рандомизирано проучване за оценка на ефектите от приложението на ергокалциферол върху циркулиращия FGF23. Clin J Am Soc Nephrol. 2012; 7 (4): 624–631.

Alvarez JA, Law J, Coakley KE, et al. Високите дози холекалциферол намаляват паратиреоидния хормон при пациенти с ранно хронично бъбречно заболяване: пилотно, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване. Am J Clin Nutr. 2012; 96 (3): 672–679.

Wesseling-Perry K, Pereira RC, Sahney S, et al. Калцитриол и доксеркалциферол са еквивалентни при контролиране на костния обмен, потискане на паращитовидния хормон и повишаване на растежния фактор на фибробластите при вторичен хиперпаратиреоидизъм. Бъбрек Int. 2011; 79 (1): 112–119.

Vervloet MG, van Ittersum FJ, Buttler RM, Heijboer AC, Blankenstein MA, ter Wee PM. Ефекти от приема на диетични фосфати и калций върху растежния фактор на фибробластите-23. Clin J Am Soc Nephrol. 2011; 6 (2): 383–389.

Kobayashi K, Imanishi Y, Miyauchi A, et al. Регулиране на плазмения растежен фактор на фибробластите 23 чрез калций при първичен хиперпаратиреоидизъм. Eur J Ендокринол. 2006; 154 (1): 93–99.

Rodriguez-Ortiz ME, Lopez I, Munoz-Castaneda JR, et al. Дефицитът на калций намалява циркулиращите нива на FGF23. J Am Soc Nephrol. 2012; 23 (7): 1190–1197.

Mai ML, Emmett M, Sheikh MS, Santa Ana CA, Schiller L, Fordtran JS. Калциев ацетат, ефективно фосфорно свързващо вещество при пациенти с бъбречна недостатъчност. Бъбрек Int. 1989; 36 (4): 690–695.

El-Agroudy AE, El-Husseini AA, El-Sayed M, Ghoneim MA. Предотвратяване на загуба на костна маса при реципиенти на бъбречна трансплантация с витамин D. J Am Soc Nephrol. 2003; 14 (11): 2975–2979.

Мо SM. Нарушения, включващи калций, фосфор и магнезий. Prim Care. 2008; 35 (2): 215–237, v – vi.

Това произведение е публикувано и лицензирано от Dove Medical Press Limited. Пълните условия на този лиценз са достъпни на https://www.dovepress.com/terms.php и включват Creative Commons Attribution - Нетърговски (неподдържан, v3.0) лиценз. С достъп до произведението вие приемате Условията. Нетърговската употреба на произведението е разрешена без допълнително разрешение от Dove Medical Press Limited, при условие че произведението е правилно атрибутирано. За разрешение за търговска употреба на това произведение, моля, вижте параграфи 4.2 и 5 от нашите Условия.

Мненията, изразени във всички статии, публикувани тук, са на конкретния автор (и) и не отразяват непременно възгледите на Dove Medical Press Ltd или някой от неговите служители.

За да предоставим на посетителите на нашия уебсайт и регистрираните потребители услуга, съобразена с техните индивидуални предпочитания, ние използваме бисквитки за анализ на посетителския трафик и персонализиране на съдържанието. Можете да научите за нашата употреба на бисквитки, като прочетете нашата Политика за поверителност. Също така съхраняваме данни във връзка с нашите посетители и регистрирани потребители за вътрешни цели и за споделяне на информация с нашите бизнес партньори. Можете да научите за това какви ваши данни съхраняваме, как се обработват, с кого се споделят и вашето право да изтриете данните си, като прочетете нашата Политика за поверителност.

Ако сте съгласни с използването на бисквитки и съдържанието на нашата Политика за поверителност, моля, кликнете върху „Приемам“.