Безалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD) при деца се увеличава, като проучванията показват, че това е най-честата чернодробна аномалия при деца на възраст от 2 до 19 години.

чернодробна

Прегледано от Gary L Freed, MD, MPH

Безалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD) при децата се увеличава, като проучванията показват, че това е най-честата чернодробна аномалия при деца на възраст от 2 до 19 години. 1 Разпространението на заболяването при деца и юноши е трудно да се определи, като се има предвид, че окончателната диагноза изисква чернодробна биопсия и липсата на насоки за скрининг за детска NAFLD. Въпреки това проучване, което изследва честотата на заболяванията при 742 екземпляра от аутопсии на деца, починали от инцидент, установява, че 17,3% от децата на възраст от 15 до 19 години са имали заболяването. 2,3 Същото проучване показа, че NAFLD е по-често при момчета, отколкото при момичета, и при деца от азиатски произход (10,2%) и испанско (предимно мексиканско) потекло (11,8%), с най-нисък процент при афро-американците (1,5%), констатации, потвърдени в други проучвания.

Счита се, че нарастващата епидемия от затлъстяване е основен двигател за увеличаване на детската NAFLD, като проучванията показват, че около половината от затлъстелите деца могат да имат мастен черен дроб. 1 Допълнителни данни показват, че юношите с наднормено тегло и затлъстяване имат съответно 4,14 и 5,98 пъти риск от NAFLD в сравнение с юноши с нормално тегло.

Необходимостта от подобрена диагностика и лечение на NAFLD при деца се подчертава от множеството усложнения, които тези деца са изложени на висок риск от развитие, включително атеросклероза и други сърдечно-съдови усложнения и увеличена дебелина на сънната интима. 4 Въпреки че проспективните данни за дългосрочните последици от NAFLD при деца, ретроспективно проучване на 66 деца с NAFLD, последвано в продължение на 20 години, показва, че 4 са развили диабет тип 2, 2 са претърпели чернодробна трансплантация и 2 са починали от цироза.

Лекарите от първичната здравна грижа и други здравни специалисти от първа линия на грижата могат да играят важна роля при идентифицирането на деца и юноши с или в риск от развитие на НАЖБП. Тази статия за преглед предлага кратък наръчник за това, което в момента е известно за детската NAFLD, и предоставя информация за текущото разбиране за нейната уникална патофизиология в сравнение с NAFLD за възрастни и настоящите диагностични и лечебни подходи.

Природознание

Безалкохолната мастна чернодробна болест се определя като наличие на макровезикуларна стеатоза при повече от 5% от хепатоцитите при липса на значителна консумация на алкохол, наркотици или други признати нарушения, които могат да доведат до затлъстяване на черния дроб. 2 Включва заболявания с тежест от проста стеатоза до неалкохолен държавен хепатит (NASH). В сравнение с NASH, простата стеатоза има доброкачествена прогноза и се характеризира с натрупване на чернодробни мазнини без видимо възпаление. За разлика от това, NASH включва възпаление на черния дроб и хепатоцелуларни увреждания, които могат да прогресират до цироза. 2,4

Описани са два вида NASH, 1 свързан с възрастни, а другият с педиатрия. 4 Тип 1 (за възрастни) NASH се характеризира със стеатоза, балониране на хепатоцити, хиалин на Mallory и перицелуларна/синусоидална фиброза, повечето с ясно изразено центролобуларно разпределение. Тип 2 (детски) NASH се характеризира с портална базирана фиброза, понякога свързана с портално възпаление и без центробуларно разпределение, и по-силно свързана с испано и азиатски произход и мъжки пол. Проучванията показват, че 32% до 83% от децата имат черти и от двата типа. 4-6

Патогенеза

Въпреки че патогенезата на затлъстяването на черния дроб при деца и юноши не е напълно изяснена, прекомерното хранене и заседналият начин на живот се считат за ключови фактори. Все по-голямо внимание е отделено на вида диета, допринасяща за прекомерното хранене и епидемията от затлъстяване сред децата, като данните показват повишен прием на фруктоза, предимно от безалкохолни напитки, като голям принос. 2 Данните показват, че между 1977 и 2001 г. консумацията на безалкохолни напитки при деца и юноши на възраст от 2 до 19 години се е увеличила от 3,0% на 6,9%. 2 Въпреки че ефектът от консумацията на фруктоза при деца върху NAFLD все още не е установен, проучвания при възрастни показват, че консумацията на безалкохолни напитки е рисков фактор за развитието на NAFLD.

По-специално, висцералното затлъстяване се свързва с детската NAFLD; данните показват, че за всяко 5-сантиметрово увеличаване на обиколката на талията при затлъстели деца или юноши има коефициент на шанс 1,4 за прогнозиране на чернодробна стеатоза, открита с ултразвук. 7 Централната роля на прекомерното хранене и затлъстяването, и по-специално на висцералното затлъстяване, в развитието на NAFLD е свързана с каскада от механизми, свързани с развитието на заболяването, включително инсулинова резистентност, метаболитен синдром, промяна в липогенезата и обструктивна сънна апнея. 1 Други процеси, предложени в патогенезата на заболяването, включват митохондриална дисфункция, която се разглежда като играеща ключова роля в NASH, независимо от инсулиновата резистентност и нейните последици, както и възможността за генетично предразположение. Все повече доказателства също сочат към връзка между цитокини и адипокини и механизма, свързан с увреждане на черния дроб и възстановяване на мастния черен дроб. Плазменият цитокератин-18 (CK-18), който е маркер за повишена апоптоза на хепатоцитите, стана особено интересен като цитокин, който може да бъде полезен като биомаркер за NASH при деца. 8

Предложен е модел или теория „2 удара“, за да се опише патогенезата на NAFLD въз основа на признанието, че стеатозата може да бъде обратим процес и че дали пациентът прогресира до необратимо увреждане на черния дроб и фиброза се определя от това дали те развиват стеатохепатит или не . 9,10 В този модел първото попадение в развитието на NAFLD е прекомерно натрупване на хепатоцитни триглицериди в резултат на инсулинова резистентност, а второто попадение включва възпалително увреждане на черния дроб, вероятно от оксидативен стрес, свързано липидно пероксидиране и цитокини (предимно тумор) фактор на некроза-алфа или ендотоксин). 10-12

Диагноза

Децата с NAFLD често са асимптоматични или са с леки симптоми като умора, неразположение и неясна коремна болка. 1,7 При физическо представяне някои деца с NAFLD могат да се представят с лека до умерена хепатомегалия с болезненост в десния горен квадрант. Повечето деца с NAFLD ще се представят като наднормено тегло или затлъстяване, особено с висцерално затлъстяване, което прави палпацията на черния дроб предизвикателна. 4 В допълнение към затлъстяването и наднорменото тегло, много деца ще имат и acanthosis nigricans, което предполага наличието на инсулинова резистентност. Проучванията показват, че до половината от всички деца с NASH се срещат с acanthosis nigricans. 1

Понастоящем няма насоки за скрининг, които да помогнат на доставчиците на здравни услуги да диагностицират NAFLD при деца. Чернодробната биопсия остава златният стандарт за поставяне на окончателната диагноза на NASH, но тя не е подходяща за скрининг или наблюдение на деца поради инвазивния си характер, цена и усложнения. 4 Като такива, лекарите от първичната медицинска помощ и други доставчици на здравни услуги се нуждаят от алтернативни инструменти, които да помогнат за диференциалната диагноза при деца, включително биохимични тестове и образни изследвания. Изследват се и редица неинвазивни биомаркери на заболяването за предсказващ потенциал. Следва кратко описание на тези диагностични инструменти.

Биохимични тестове. Оценени са няколко биохимични теста, които помагат да се предостави информация за потенциалното наличие и тежест на NAFLD при деца, включително тестове за чернодробна функция и тестове за инсулинова резистентност. 1,4,7 Най-честата констатация при лабораторни изследвания е леко до умерено повишаване на серумната аланин аминотрансфераза (ALT). 4 Употребата на ALT обаче не се счита за добър диагностичен маркер за NAFLD, предвид ниската му чувствителност. 7,13 По същия начин леко повишени нива на алкални фосфати или гама глутамил транспептидаза (GGT) са свързани с NAFLD, но те не показват тежестта на стеатозата или чернодробната фиброза. 13

Тестовете за инсулинова резистентност могат да предоставят информация за идентифициране на деца и юноши с NAFLD, като някои данни предполагат, че хиперинсулинемията може да представлява първото патогенно попадение на NAFLD. 7 Като единичен предиктор за NAFLD обаче, хиперинсулинемията е недостатъчна предвид ниската й специфичност. Хипертриглицеридемия, атерогенен липиден профил и пикочна киселина са докладвани като потенциални биохимични маркери на заболяването. Необходими са повече проучвания, за да се идентифицират най-добрите критерии за инсулинова резистентност сред наличните тестове и да се определят точните пределни мерки, необходими за стандартна референция. 1

Образност. Основните инструменти за образна диагностика, използвани за диагностициране на NAFLD при деца и юноши, са ултразвук и ядрено-магнитен резонанс (ЯМР). 4 Ултразвукът се използва в клиничната практика, както и в научни изследвания, показва ехогенност и често показва разширяване на черния дроб. Проучванията показват, че висцералната мастна тъкан, измерена чрез ултразвук, може да осигури начин за прогнозиране на риска от NAFLD при затлъстели юноши, като някои данни показват, че откритото с ултразвук засягане на черния дроб е толкова често, колкото 42% сред препубертатни деца. 1

Магнитно-резонансната томография се използва предимно в изследователски проучвания поради нейните разходи и в някои проучвания е доказано, че точно определя количествено съдържание на мазнини в черния дроб. 4 Компютърната томография не се препоръчва поради необходимостта да се избягва облъчване при деца. Въпреки че рутинните тестове с ултразвук и ЯМР могат да открият напреднало заболяване по признаци на портална хипертония, тези образни инструменти са ограничени от липсата на чувствителност към откриване на фиброза. Други по-нови инструменти за изобразяване са показали точност при откриване на чернодробна фиброза, но в момента са ограничени от разходи (магнитно-резонансна спектроскопия), невъзможност за използване при пациенти със затлъстяване или такива с асцит (преходна еластография), и твърде малко клинични данни (магнитно-резонансна еластография). 1,4

Неинвазивни биомаркери. Три групи неинвазивни биомаркери могат да се използват за обозначаване на NAFLD (таблица). 1 Данните показват, че тези биомаркери могат да идентифицират NAFLD и вероятната му прогресия. Сред тези биомаркери CK-18 се счита за най-обещаващия биомаркер на NASH. 13 Данни от скорошно проучване на 201 деца с доказана биопсия NAFLD показват, че серумните нива на CK-18 са значително по-високи при 140 деца, които са имали NASH в сравнение с другите деца с чернодробна стеатоза. 8 Изследването подчертава отличната прогностична стойност на CK-18 за диагностициране на NASH и установява няколко гранични стойности, за да се увеличи максимално чувствителността и специфичността за прогнозиране на NASH при биопсия. Понастоящем тези биомаркери се използват за диагностициране на NAFLD за изследователски цели, но се надяваме, че бъдещата им роля ще включва поставяне и наблюдение на заболяването. 4

Фигурата предоставя алгоритъм, който може да бъде полезен като ръководство за диагностициране на NAFLD при деца. 1 Алгоритъмът препоръчва рутинно биохимично изследване (чернодробни трансаминази), както и образна диагностика (чернодробна ехография) при всички деца с наднормено тегло или затлъстяване, както е определено от критериите на Световната здравна организация (СЗО). Ако някой от тези тестове предполага затлъстяване на черния дроб, се правят допълнителни тестове, за да се провери наличието на инсулинова резистентност. Ако се установи инсулинова резистентност, се предприемат допълнителни тестове за възпалителни маркери, за да се определи наличието на фиброза. При пациенти със силно подозрение за NASH се препоръчва чернодробна биопсия.

Лечения

Първата линия на лечение и профилактика на NAFLD се фокусира върху интервенции в начина на живот. 1,2 Проучванията показват, че дори много скромни промени в диетата и физическата активност, които могат или не могат да доведат до намаляване на теглото, могат да подобрят чернодробните функционални тестове, цитокините и хистологията на NASH. 1 Едно проучване установи значителни подобрения в маркерите за инсулинова резистентност, аминотрансферази и съдържание на чернодробни липиди при 68% от 84 педиатрични пациенти с доказана биопсия NAFLD, проследени в продължение на 1 година в проучване за намеса в начина на живот. 2 Друго проучване предполага, че подобрения могат да настъпят в рамките на седмици след промени в диетата и физическата активност.

Въпреки че изглежда очевидна полза от модификациите на диетата и физическата активност върху затлъстяването и свързаните с тях болестни механизми на NAFLD, принуждаването на децата и юношите да се подлагат и поддържат тези промени в начина на живот остава предизвикателство и в момента няма стандарти за промени в начина на живот, които предлагат най-голяма полза. 1,2 Някои експерти препоръчват децата и юношите да бъдат насърчавани да следват диета с ниско съдържание на мазнини и нисък гликемичен индекс, която включва ядене на минимум 5 порции зеленчуци и плодове дневно, упражняване на физическа активност в продължение на поне 1 час дневно, и минимизиране на телевизионното/компютърното време до 2 часа дневно. 2

Други лечебни подходи, предвид трудността при спазване на промените в начина на живот, включват медицински терапии за NAFLD, насочени към метаболитния синдром (тиазолидиндиони, метформин) или хепатопротективния отговор (статини, витамин Е). 1,2 Две рандомизирани клинични проучвания подкрепят използването на витамин Е в допълнение към интервенциите в начина на живот за лечение на NASH. 4 В проучването PIVENS (пиоглитазон или витамин Е за NASH) 96-седмично проучване, което сравнява пиоглитазон или витамин Е с плацебо при 247 възрастни пациенти с доказана биопсия NASH, има значителни подобрения в стеатозата и лобуларната инфилтрация (но не и в резултатите от фиброза) открити при пациентите от групата на витамин Е в сравнение с групата на плацебо. Проучването TONIC (Лечение на NAFLD при деца) на 173 деца с доказана биопсия NAFLD, което сравнява витамин Е с метформин или плацебо в продължение на 2 години, установява, че нито високите дози витамин Е, нито метформин значително подобряват ALT спрямо плацебо. Значително подобрение в хистологичните находки обаче е установено при децата, приемащи витамин Е. При подгрупа от деца с установен NASH при първоначална биопсия, 58%, получаващи витамин Е, показват значително хистологично разрешаване след 96 седмици лечение без отбелязани нежелани ефекти.

Заключение

С нарастването на детската NAFLD лекарите от първичната медицинска помощ и други доставчици на здравни услуги могат да играят важна роля за разпознаване на признаците и симптомите на ранното заболяване и да се намесят, преди болестта да прогресира.

ПРЕПРАТКИ

1. Widhalm K, Ghods E. Безалкохолна мастна чернодробна болест: предизвикателство за педиатрите. Int J Obes (Лонд). 2010; 34 (10): 1451-1467.

2. Mencin AA, Lavine JE. Напредък в детската неалкохолна мастна чернодробна болест. Педиатър Clin North Am. 2011; 58 (6): 1375-1392.

3. Schwimmer JB, Deutsch R, Kahen T, Lavine JE, Stanley C, Behling C. Разпространение на мастния черен дроб при деца и юноши. Педиатрия. 2006; 118 (4): 1388-1393.

4. Ovchinsky N, Lavine JE. Критична оценка на напредъка в детската неалкохолна мастна чернодробна болест. Semin Liver Dis. 2012; 32 (4): 317-324.

5. Schwimmer JB, Behling C, Newbury R, ​​et al. Хистопатология на детската неалкохолна мастна чернодробна болест. Хепатология. 2005; 42 (3): 641-649.

6. Carter-Kent C, Yerian LM, Brunt EM, et al. Безалкохолен стеатохепатит при деца: многоцентрово клиникопатологично проучване. Хепатология. 2009; 50 (4): 1113-1120.

7. Vajro P, Lenta S, Socha P, et al. Диагностика на безалкохолна мастна чернодробна болест при деца и юноши: становище на комисията по хепатология на ESPGHAN. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012; 54 (5): 700-713.

8. Feldstein AE, Alkhouri N, De Vito R, Alisi A, Lopez R, Nobili V. Серумни нива на цитокератин-18 фрагменти са полезни биомаркери за неалкохолен стеатохепатит при деца. Am J Gastroenterol. 2013. Epub преди печат.

9. Lalor PF, Faint J, Aarbodem Y, Hubscher SG, Adams DH. Ролята на цитокините и хемокините в развитието на стеатохепатит. Semin Liver Dis. 2007; 27 (2): 173-193.

10. Carter-Kent C, Zein NN, Feldstein AE. Цитокини в патогенезата на мастния черен дроб и прогресията на заболяването до стеатохепатит: последици за лечението. Am J Gastroenterol. 2008; 103 (4): 1036-1042.

11. Cortez-Pinto H, de Moura MC, Day CP. Безалкохолен стеатохепатит: от клетъчна биология до клинична практика. J Хепатол. 2006; 44 (1): 197-208.

12. Nagata K, Suzuki H, Sakaguchi S. Често срещан патогенен механизъм в развитието на чернодробно увреждане, причинено от неалкохолен или алкохолен стеатохепатит. J Toxicol Sci. 2007; 32 (5): 453-468.

13. Ян HR. Неинвазивна диагностика на детска неалкохолна мастна чернодробна болест. Корейски J педиатър. 2013; 56 (2): 45-51.

MS NIERENGARTEN, медицински писател в Сейнт Пол, Минесота, има над 25 години медицински опит, съавторство на статии за Lancet Oncology, Lancet Neurology, Lancet Infectious Diseases и Medscape. DR FREED е член на редакционния съвет на Contemporary Pediatrics. Авторът и рецензентът нямат какво да разкриват по отношение на принадлежност към или финансови интереси в която и да е организация, която може да има интерес към която и да е част от тази статия.

Абонирайте се за Съвременна педиатрия, за да получавате ежемесечни клинични съвети за днешния педиатър.