Розалия Патерно

1 Център за сън и циркадна невробиология, болница към Университета на Пенсилвания, Филаделфия, Пенсилвания 19104

след

Кайтлин А. Фолвайлер

2 Джоузеф Стокс, младши изследователски институт, Детска болница във Филаделфия, Катедра по анестезиология и медицина за критични грижи, Филаделфия, Пенсилвания, 19104

Акива С. Коен

2 Джоузеф Стокс, младши изследователски институт, Детска болница във Филаделфия, Катедра по анестезиология и медицина за критични грижи, Филаделфия, Пенсилвания, 19104

3 Катедра по анестезиология и медицина за критични грижи, Медицинско училище Perelman, Университет в Пенсилвания, Филаделфия, PA 19104

Резюме

Паметта е от основно значение за ежедневието и когнитивните увреждания в резултат на черепно-мозъчна травма (TBI) имат разрушителни ефекти върху оцелелите от TBI. Допринасящ компонент за нарушения на паметта, причинени от TBI, са промени в невронните вериги, свързани с функцията на паметта. В този преглед ние се стремим да обединим експериментални констатации, които характеризират поведенчески дефицити на паметта и основната патофизиология на схемите, свързани с паметта след TBI. Въпреки че има малко съмнение, че TBI причинява памет и когнитивна дисфункция, трудно е да се заключи коя фаза на паметта, т.е. кодирането, поддръжката или извличането е специално променена от TBI. Това най-вероятно се дължи на вариации в поведенческите протоколи и експерименталните модели. Освен това преглеждаме селекция от експериментални лечения, които притежават транслационен потенциал за смекчаване на дисфункцията на паметта след нараняване.

Въведение

Травматично увреждане на мозъка (TBI) се определя като всяка сила върху главата, която причинява промяна в неврологичната функция. TBI представлява важен здравен проблем в Съединените щати, като над 2,5 милиона случая водят до посещения в спешно отделение, хоспитализации или летален изход [1]. Освен това, увреждането на паметта е една от най-честите неврологични прояви на TBI [2–4]. Всъщност паметта и TBI изглежда са неразривно свързани, тъй като хипокампусът и кората, важни мозъчни области, участващи във физиологичните вериги на паметта, често се увреждат след TBI [5,6]. За да се управлява и смекчава дисфункцията на паметта, приписвана от пациенти с TBI [7], е наложително да се определят физиологичните механизми, свързващи TBI и тези невронни субстрати на паметта.

В този преглед имаме за цел да представим текущото състояние на изследванията, свързващи паметта и TBI, като системно описваме вида на тестваната памет и различните внедрени животински модели. Освен това, ние правим преглед на проучвания, разглеждащи основната невронна физиология на свързаните с паметта вериги, предимно в хипокампуса и кората, и как експерименталните модели на TBI допринасят за разбирането на амнезичната патофизиология. И накрая, ние предоставяме кратък преглед на обещаващите терапевтични стратегии, които имат потенциал да се насочат към тези физиологични уязвимости в невроналните вериги на паметта.

Експериментални животински модели на TBI

За да изследват TBI предклинично, учените са разработили няколко животински модела, които имитират човешката патофизиология. TBI животински модели могат да бъдат разделени на затворени и отворени модели на нараняване на главата. Моделите със затворена травма на главата (CHI), като моделите на Marmarou и Feeney за намаляване на теглото, се характеризират с факта, че черепът остава непокътнат преди нараняването [8–10]. CHI причинява нарушения на кръвно-мозъчната бариера, пропускливост на отока и преходни промени в неврологичния статус [11]. Освен моделите за намаляване на теглото, друг тип CHI модел е взривно нараняване, което се състои в излъчване на вълни от взривно налягане от ударна тръба със сгъстен газ върху главата на обезболено животно [12]. Моделът за взрив на TBI е разработен, за да имитира вълните под налягане от импровизирани експлозивни устройства (IED) по време на бойната война и също така е доказано, че възпроизвежда когнитивни симптоми и патология на TBI при човека [13].

За разлика от моделите CHI, моделите с отворена травма на главата администрират нараняването чрез краниектомия, директно върху повърхността на твърдата мозъчна обвивка. Най-често срещаните форми на този тип модели са странично перкусионно нараняване с течност (LFPI) и контролиран кортикален удар (CCI) [14,15]. LFPI предизвиква нараняване чрез подаване на вълна от налягане на течността върху изложената твърда мозъчна обвивка и в резултат на това предизвиква фокална контузия на кората на желаното ниво на тежест, както и дифузно подкорково невронно увреждане в страничната ипсилатерална на нараняването [16,17] . CCI, от друга страна, използва пневматично задвижван удрящ елемент върху изложената твърда мозъчна обвивка, за да причини точно нараняване, характеризиращо се с фокална контузия на кората. И двата модела възпроизвеждат аспекти на човешката TBI патология, както и когнитивни дефицити, причинени от нараняване.

Отличителна черта на всички гореспоменати модели на нараняване е, че те могат да бъдат коригирани, за да се получат различни нива на тежест на нараняването. Въпреки че всеки от тези модели има определени силни страни в репликирането на аспекти на TBI, всеки от тях има ограничения, тъй като не може да рекапитулира всички характеристики на човешкия TBI. Следователно трябва да се обърне внимание на модела, избран в експериментални изследвания, за да се разбере кой аспект на увреждането авторите най-добре се опитват да възпроизведат. Дори и с индивидуалните ограничения на животинските модели, те остават съществени за изучаване на функционалните, биомеханичните, клетъчните и молекулярните аспекти на човешката TBI, които са трудни за справяне в клиничната сфера. Въпреки че тук изтъкнахме няколко често срещани модела, моля, обърнете се към допълнителни рецензии, които допълнително детайлизират разнообразието от животински модели [18–20 •].

Видове памет и TBI

Паметта е динамична невронна и когнитивна прогресия, характеризираща се с три отделни процеса: кодиране, поддържане и извличане [21]. Кодирането е трансформация на опит в дискретно невронно представяне, известно като енграм на паметта. Поддръжката се отнася до издръжливостта на енграмата във времето, а извличането е способността доброволно да възстанови енграмата в челните редици на съзнанието. Общоприето е, че хипокампусът играе основна роля и в трите тези процеса на памет [22,23]. Не е известно обаче как и дали TBI непропорционално променя един от тези процеси в сравнение с другите.

В моделите на животни с TBI е обичайно да се използват различни видове поведенчески задачи за изследване на паметта. Липсата на стандартизирани задачи за паметта в тези проучвания затруднява картографирането на който и да е резултат към конкретни типове (работещи, епизодични и семантични) или процеси (кодиране, поддръжка и извличане) на паметта. За да помогнем да се изясни това, ние организирахме всички изследвания върху животни, свързващи TBI и паметта въз основа на типа на тестваната памет (Таблица 1). Тези изследвания са разгледани по-подробно по-долу.

маса 1

Обобщение на поведенческите промени в експериментални модели на TBI

Таблица 1. Преглед на текущата литература, организирана по тип памет, нарушена след експериментален TBI. Съкращения: d, ден; CCI, контролиран кортикален удар; FPI, перкуторно нараняване с течност; ITI, време за пробното време; мод, умерен; LFPI, перкуторно нараняване с течност; MWM, воден лабиринт на Морис; PID, дни след нараняване; rec, скорошен; ref, справка; rem, дистанционно; сек, секунди; TOR, памет за разпознаване на времеви ред.

Таблица 2

Обобщение на невро-поведенческите промени, предизвикани от терапията в експериментални модели на TBI

Преглед на обещаващите терапевтични стратегии за TBI. Съкращения: BCAA, аминокиселини с разклонена верига; CCI, контролиран кортикален удар; d, ден; DBS, дълбока мозъчна стимулация; DR, гръбен рафе; ЕЕ, обогатяване на околната среда; E/I, възбуждащо/възпиращо; FPI, перкуторно нараняване с течност; HFS, високочестотна стимулация; hNSC, фетални човешки невронни стволови клетки; LFPI, перкуторно нараняване с течност; LFS, нискочестотна стимулация; MR, среден мозък, медиен raphe; MSN, медиално септално ядро; MWM ref, референтен протокол за воден лабиринт на Morris; NOR, задача за разпознаване на нови обекти; PID, дни след нараняване; зол, разтвор; STD, стандартен; TBS, стимулация със спукване на тета; TOR, задача за разпознаване на времеви ред;