Тревожността или депресията се лекува чрез прилагане на пациент, страдащ от тревожност или депресия, ефективна доза от пиперазин с формула където R1 е водород, -CO (нисш алкил) -CO (моноцикличен арил) - CONH (нисш алкил), -CON (нисш алкил) 2 или -CONH - (моноцикличен арил); и R2 е водород, халоген, трифлуорометил, трифлуорометилтио или трифлуорометокси или тяхна фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол.

тревожност

Последни патенти на Synthelabo:

Настоящото изобретение осигурява метод за лечение на тревожност и депресия при пациент чрез прилагане на пациента на ефективно количество пиперазин с формула: където R1 е водород, -CO (нисш алкил) -CO (моноцикличен арил) - COHN (нисш алкил), -CON (нисш алкил) 2 или -COHN - (моноцикличен арил); и

R. 2 е водород, халоген, трифлуорометил, трифлуорометилтио или трифлуорометокси

или негова фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол.

В предпочитано изпълнение, пиперазинът се прилага под формата на фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол. Монохидрохлоридната форма на пиперазин (I) е особено предпочитана.

В дефиницията на пиперазините (I), нисшият алкил е за предпочитане алкилова група с до 4 въглеродни атома, като метил, етил, n-пропил, изо-пропил, n-бутил, sec-бутил и трет-бутил. Като моноцикличен арил за предпочитане могат да бъдат споменати радикали с формула: където всеки от R3 и R4 е независимо водород, халоген, метокси или незаместен амино.

Синтезът на пиперазините може да започне с обработката на междинен пиперазин с формула: където R 2 е както е дефинирано по-горе, с халогениран алкохол с формула X - СН 2 - СН 2 OH или с етиленов оксид, където X е халоген, за да се получи пиперазин (I), където R 1 е водород. За да се получи пиперазин (I), където R 1 е различен от водород, може да се използва следната реакционна последователност, започвайки с пиперазин (I), където R 1 е водород. Киселина с формула R. 1 - CO 2 H, където R 1 е както е дефинирано по-горе или едно от нейните функционални производни (за предпочитане халид, анхидрид или естер) реагира, за предпочитане при нагряване с пиперазин (I) с формула # където STR2 е както е дефинирано по-горе. Например, киселинен халогенид и по-специално хлорид и съединение (III) реагират при температурата на кипене на неполярния разтворител като ароматен въглеводород, напр. бензен, толуен или ксилол; или хлороформ; в този случай присъствието на третична основа, която приема халогеноводородната киселина, може да бъде изгодно. Алтернативно, киселинен анхидрид и съединение с формула (III) се загряват при 80 ° С. C. до 150 градуса. ° С.; в този случай присъствието на разтворител не е абсолютно необходимо.

Пиперазините (I) от метода от изобретението са тествани под формата на техните хидрохлориди, като резултатите демонстрират факта, че пиперазините (I) всъщност са анксиолитични съединения, подходящи за лечение на тревожност или депресия. Пиперазините (I) и техните фармацевтично приемливи соли се изгодно комбинират със съвместим носител, така че да могат да се прилагат орално, ендоректално или парентерално. За орално приложение може да се използва всяка конвенционална фармацевтична форма, т.е. таблетки, дражета, хартиени таблетки, покрити с желатин, капсули, сашета и разтвори или суспензии за пиене, напр. сироп или еликсир. Дневната доза на пиперазин (I) е от около 15 до около 150 mg.

Следващите примери илюстрират допълнително изобретението:

Монохидрохлоридът се получава чрез разтваряне на 9,55 g (0,0274 mol) от горната основа в 70 ml 2-пропанол и добавяне на 6,85 ml 4N-хлороводород в етанол. Образуваната сол се филтрува и суши под вакуум, за да се получат 8,5 g (добив: 80,4%) (4-m-трифлуорометилтиофенил-пиперазино) -етил ацетат монохидрохлорид.

Доказано е, че пиперазините (I) от метода от изобретението са анксиолитични агенти. Тази активност е тествана чрез теста с 4 плочи (Aron C. These de Medecine - Париж 1970; Boissier JR - Simon P. и Aron C., Нов метод за бърз скрининг на незначителни транквилизатори при мишки, Europ. J. Pharmacol. 1968, 4, 145-151). Веществата се прилагат в няколко дози (0,3, 1,0, 3,0, 10 и 30 mg/kg) per os, 60 минути преди теста.

Резултатите, които дават процента на десинибиция, наблюдаван при мишката, са показани като примери III-XVIII. При същите дози, колкото по-голям е процентът, толкова по-висока е активността на пиперазина. Резултатите за два известни анксиолитични агента са представени в Примери XIX и XX.

__________________________________________________________________________ ХАРАКТЕРИСТИКИ * (I) LD 50 АКТИВНОСТ НА ТОКСИЧНОСТ mg/kg p.o. ПРИМЕР R.s.1 R.s.2 (mg/kg p.o.) 0.3 1 3 10 30 __________________________________________________________________________ 3 H 3-SCF. 3 500 +118 +190 +230 +335 +248 4 H 3-CF. 3 740 - - - +174 +226 5 H 3-CF. 3 O 575 - +8 +9 +14 +88 6 H 3-Cl 750 - +23 +50 +54 - 7 HH 525 - +39 +2 - - 8 COCH 3 3- SCF.sub. 3 510 +27 +88 +191 +312 +154 9 COCH 3 3-CF. 3 925 - +24 +49 +220 +156 10 ## STR6 ## 3-CF. 3 - - - - - - 11 ## STR7 ## 3-CF. sub. 3 3000 - +35 +63 +182 +336 12 ## STR8 ## 3-CF. 3 1800 - - - +65 - 13 CONHCH 3 3-SCF. 3 - - - +49 +152 - 14 CON (CH 3) 2 2-SCF. 3 - - +2 - +3 - 15 CONHC 4 4 H. 9 9-SCF. 3 - - +3 +109 +64 - 16 CONHC.4 H. H. 9 3-CF. 3 - - - - - - 17 ## STR9 ## 3-CF. sub. 3 - - - - +9 +30 18 ## STR10 ## 3-SCF.sub. 3 - +15 +23 +63 +304 +532 19 мепробамат - - - +53 +38 +142 20 хлордиазепозид - - +43 +86 +24 - 21 ## STR11 ## 3-SCF .sub. 3 - - +73 +122 +196 - __________________________________________________________________________

Искове

1. Метод за лечение на тревожност или депресия, който включва прилагане на пациент, страдащ от тревожност или депресия, на ефективна доза от пиперазин за облекчаване на споменатата тревожност или депресия, като споменатият пиперазин има формулата: където R 1 е водород или -CO (нисш алкил); и

R2 е водород, халоген, трифлуорометил или трифлуорометилтио

2. Метод за лечение на тревожност или депресия, който включва прилагане на пациент, страдащ от тревожност или депресия, на ефективна доза от пиперазин за облекчаване на споменатата тревожност или депресия, като споменатият пиперазин има формулата: където R1 е водород, -CO (нисш алкил), -CO (моноцикличен арил), -CONH (нисш алкил), -CON (нисш алкил) 2 или -CONH (моноцикличен арил)

3. Метод съгласно претенция 2, където споменатият пиперазин е [4- (3'-трифлуорометилтиофенил) -пиперазино] -етанол или негова фармацевтично приемлива сол.

4. Метод съгласно претенция 3, където споменатият пиперазин е под формата на неговия хидрохлорид.

5. Метод съгласно претенция 2, където споменатият пиперазин е [4- (3'-трифлуорометилтиофенил) -пиперазино] -етил ацетат или негова фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол.

6. Метод съгласно претенция 5, където споменатият пиперазин е под формата на неговия хидрохлорид.