Д-р Карлос Диегес

опиоидната

Катедра по физиология, Медицински факултет

Университет на Сантяго де Компостела - Instituto de Investigación Sanitaria

S. Francisco s/n, 15782 Сантяго де Компостела (Коруня) (Испания)

Тел. +34 981 582658, E-Mail [email protected]

Сродни статии за „“

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • електронна поща

Резюме

Опиоидите са важни в процесите на награждаване, водещи до пристрастяващо поведение, като самостоятелно приложение на опиоиди и други наркотици, включително злоупотреба с никотин и алкохол. Опиоидите също участват в широко разпространена невронна мрежа, която регулира хранителното поведение, засягайки както хомеостатичните, така и хедоничните механизми. В този смисъл опиоидите са особено замесени в модулацията на силно вкусни храни, а опиоидните антагонисти отслабват както пристрастяването към наркотиците, така и апетита за вкусна храна. По този начин жаждата за вкусна храна може да се разглежда като форма на свързана с опиоиди зависимост. Има три основни семейства опиоидни рецептори (µ, ĸ и δ), от които µ-рецепторите са най-силно замесени в награда. Прилагането на селективни µ-агонисти в NAcc на гризачи предизвиква хранене дори при наситени животни, докато прилагането на µ-антагонисти намалява приема на храна. Фармакологичните проучвания също предполагат роля за ĸ и δ-опиоидните рецептори. Предварителните данни от трансгенни модели на нокаут предполагат, че мишките, които нямат някои от тези рецептори, са устойчиви на затлъстяване, предизвикано от диета с високо съдържание на мазнини.

Въведение

Опиоидите се използват като аналгетици от векове, а употребата на опиум като средство за успокояване има поне 5000-годишна история. През 70-те години беше открито, че животните синтезират ендогенни опиоиди [1]. Ендогенните опиоидни пептиди включват ендорфини, енкефалини, динорфини и ендоморфини и действат чрез три различни рецептора, µ-, δ- и ĸ-опиоиден рецептор (MOR, DOR и KOR), които са членове на супер-семейството на G протеин-свързани рецептори. β-ендорфин се експресира в клетки в дъгообразното ядро ​​на хипоталамуса и в мозъчния ствол. Действа чрез MOR и влияе върху апетита, както и върху сексуалното поведение. Енкефалинът е широко разпространен в мозъка и действа чрез MOR и DOR. Динорфинът действа чрез KOR и се намира в гръбначния мозък и в много части на мозъка, включително хипоталамуса [1].

Този преглед ще бъде фокусиран върху фармакологичната и ендогенната роля на опиоидните рецептори в енергийния баланс и механизма, посредничащ за техните действия (фиг. 1). Освен това ще обобщим последните проучвания на клиничните изпитвания, които са показали обещаващи резултати при пациенти със затлъстяване. Разбирането на точната роля и механизми на опиоидните рецептори може да доведе до идентифициране на нови потенциални цели, насочени към специфични хедонични пътища както при гризачи, така и при хора.

Фиг. 1

Ефекти на опиоидната система върху енергийния баланс. Опиоидни рецептори са открити в хипоталамуса (модулиращи хомеостатични сигнали) и в извънхипоталамусни области като мезолимбичната допаминергична система (регулиращи хедоничните сигнали) [66]. Ефектите на опиоидната система върху хомеостатичния и хедоничен контрол на приема на храна са добре установени [67]. Последните доклади също предполагат важна роля на ендогенните MOR [59] и KOR [62] опиоидни рецептори в контрола на енергийните разходи и разпределението на хранителните вещества.

Опиоидни рецептори и поведение при хранене: хомеостатични и хедонични действия

Опиоидните рецептори са широко разпространени в централната нервна система и са разположени в няколко мозъчни области, свързани с регулирането на енергийната хомеостаза. Ролята на опиоидните рецептори в енергийния баланс е демонстрирана преди няколко десетилетия (прегледана в [1,4]). Първият доклад показва, че блокадата на опиоидните рецептори намалява приема на храна, използван налоксон, общ антагонист на опиоидните рецептори [5]. Оттогава многобройни проучвания установяват, че както системното, така и интрацеребровентрикуларното приложение на общи антагонисти на опиоидните рецептори намалява приема на храна и телесното тегло при модели на гризачи, включително генетично затлъстели Zucker и индуцирани от диета плъхове със затлъстяване [6,7,8,9,10]. Съответно агонистите на опиоидните рецептори увеличават приема на храна [11]. Освен това МОР ген, особено генотипове на rs1799971 в екзон 1 и rs514980 и rs7773995 в интрон 1, са положително свързани с ИТМ и затлъстяването [12].

Друг ключов централен медиатор на хранителното поведение и енергийния баланс е невропептидът Y (NPY). NPY и AgRP са разположени съвместно в дъгообразното ядро ​​на хипоталамуса и двата невропептида са мощни орексигенични фактори. Има няколко доклада, които показват, че орексигенният ефект на NPY зависи от опиоидната система. Например, централното и периферното приложение на налоксон намалява поведението на хранене, предизвикано от NPY [18,19,20,21]. Най-важните опиоидни рецептори, медииращи действията на NPY, са MOR и KOR, както се демонстрира от факта, че norBIN (KOR антагонист) и β-FNA (MOR антагонист) са ефективни при притъпяване на NPY-индуцирано хранене, докато налтриндол (DOR антагонист) е не променя NPY ефекти [18].

Орексин А е друг орексигенен невропептид, разположен в страничния хипоталамус. Различни доклади показват, че индуцираното от орексин поведение на хранене се модулира от опиоиди. Хипоталамусното инжектиране на орексин повишава експресията на енкефалинов ген във вентралната тегментална област, паравентрикуларното ядро ​​и централното ядро ​​на амигдала, което предполага участие в неговия орексигенен ефект [22]. В съответствие с това, налтрексон притъпява орексигенното действие на орексин А [23]. Интересното е, че налтрексонът също така блокира ефектите на орексин А, когато се прилага директно в nucleus accumbens, което показва, че орексинът трябва да действа през области, свързани с възнаграждаващите свойства на храната, за да стимулира поведението на хранене [23]. Обратно, опиоидите не медиират орексигенните ефекти на холана, концентриращ меланин, друг невропептид, разположен в страничния хипоталамус [24]. Друго важно откритие е, че стимулирането на високия прием на мазнини, индуцирано от приложението на DAMGO, MOR агонист, в nucleus accumbens изисква интактна сигнализация за орексин във вентралната тегментална област [25], което предполага, че взаимодействието между опиоидната система и орексина модулира както хомеостатични, така и хедонични пътища.

Важен въпрос, който трябва да бъде разгледан, е фактът, че за повечето опиоидни антагонисти се съобщава, че намаляват краткосрочния прием на храна, но малко от тях намаляват дългосрочния прием. Въпреки това, работата, фокусирана върху някои синтетични опиоидни антагонисти, 3,4-диметил-4-фенилпиперидините, е показала дългосрочна ефективност. По-конкретно, LY255582, който in vivo действа като MOR и KOR антагонист, намалява приема на храна и телесното тегло за 7-дневен период, когато се инжектира интравентрикуларно веднъж на ден [41]. Това съединение също намалява приема на храна и наддаването на телесно тегло, когато се прилага подкожно на затлъстели плъхове Zucker по време на 30-дневен период на лечение [8]. По същия начин, в друг доклад е установено, че плъхове, хранени с високомаслена диета, получаващи хронично орално лечение с LY255582 в продължение на 14 дни, намаляват телесните мазнини чрез намаляване на приема на храна и стимулиране на използването на липиди [9]. Освен това, LY255582 също инхибира консумацията на изключително вкусна диета след 4-дневно лечение и блокира активирането на мезолимбични допаминови неврони в ядрото, индуцирано от високо вкусна диета [10]. По този начин LY255582 изглежда мощно и дългодействащо аноректично лекарство.

Опиоиди и хранителни разстройства

Данните, събрани наскоро, показват промяна в експресията на различни невропептидни и невротрансмитерни пътища при невропсихиатрични състояния, свързани с поведенчески аномалии като анорексия нервна (AN) и булимия нервна (BN). За отбелязване е, че по-голямата част от пациентите с AN и BN показват авто-антитела срещу алфа-меланоцит-стимулиращ хормон (α-MSH), меланокортинов пептид, който намалява приема на храна и който е под контрола на ендогенните опиоидни пептиди, действащи както преди, така и преди постсинаптични рецептори [42]. В съответствие с това, данните, получени в експериментални модели, подкрепят хипотезата, че опиоидите, освен че са орексигенни сами по себе си (особено за вкусна храна) или са способни да модулират предполагаемите „присъщи“ хедонични свойства на храните, участват и в научените асоциативни апетити. процеси, които са в основата на приемането и избора на храна [43].

Предполага се, че АН възниква като патологична последица от примитивен механизъм, опосредстван от опиоиди, за да се справи с непредвидения краткосрочен недостиг на храна, включително посредничество при краткосрочните корекции на енергийния баланс или облекчаване на негативното настроение, свързано с лишаването от храна. Това предположение може да бъде обвързано с потенциалната роля на опиоидите в храненето, предизвикано от стрес, но сложността и непоследователността на литературата за фармакологично нарушаване на опиоидната система при анорексия затруднява пълната оценка на този модел. В допълнение, при хора се съобщава за намаляване на свързването на MOR в кората на островния мозък при пациенти с булимия и това е обратно свързано с поведението на гладно. Дали това се дължи на свързано със състоянието понижаване на рецепторите след гладуване или отразява състояние на глад, все още не е ясно. Неясно е и въздействието на опиоидните антагонисти при лечението на пациенти с булимия, при които тестовете са дали несъответстващи резултати.

Проучвания при пациенти с булимия, лекувани с антагонисти на опиоидните рецептори, показват намаляване на размера и честотата на запояването след приложение на налтрексон и подобрения в индексите, свързани с преяждането на повечето пациенти. Това включва както броя на запоите и прочистванията, така и съотношението на преяждането към нормалното хранене [45]. Тези антагонисти също се оказаха ефективни за намаляване на продължителността на запояването при пациенти с булимия и затлъстяващи, но също така са докладвани някои противоречиви резултати. Въпреки че причините за тези несъответствия остават неясни, трябва да се отбележи, че скорошно проучване документира повишена честота на „усилване на функцията“ G-алел на единичния нуклеотиден полиморфизъм A118G на MOR при пациенти със затлъстяване с преяждане. Тези пациенти също съобщават за по-високи резултати по мярка за самоотчитане на хедоничното хранене [46]. Необходими са бъдещи проучвания със стабилна характеристика на фенотипа и генотипа, за да се дефинират по-добре онези пациенти, които ще се възползват от лечение с лекарства, насочени към опиоидната система

Опиоиди и прием на храна при хората

Генетично манипулирани модели за метаболитно изследване на опиоидната система

От друга страна, наскоро беше демонстрирано, че генетичната аблация на KOR при мишки променя метаболизма на енергия, глюкоза и липиди в отговор на диета с високо съдържание на мазнини. Мишките с дефицит на KOR бяха устойчиви на наддаване на тегло дори след продължително излагане на диета с високо съдържание на мазнини и това се дължи на поддържане на енергийните разходи и нивата на двигателната активност [62]. Освен това, мишки без KOR и хранени с диета с високо съдържание на мазнини са намалили съхранението на чернодробна мазнина поради намаляване на образуването на триглицериди и увеличаване на β-окисляването на мастните киселини в черния дроб [62]. Като цяло може да се заключи, че грубите промени в телесното тегло липсват както при KOR-дефицитни мишки, така и при комбинаторни мутантни мишки, които нямат и трите опиоидни рецептора, MOR, DOR и KOR, когато се хранят със стандартна диета с ниско съдържание на мазнини. Въпреки това, в условията на продължителна консумация на диети с високо съдържание на мазнини, антагонистите на опиоидните рецептори могат да бъдат полезни за намаляване на метаболитните увреждания, причинени от индуцирано затлъстяване затлъстяване.

Заключителни бележки

И накрая, клиничните данни подсилват резултатите, получени при лабораторни животни, което показва, че блокадата на опиоидните рецептори намалява приема на храна както при слаби, така и при затлъстели пациенти. По-важното е, че съвсем скорошните открития показват, че комбинацията от налтрексон и бупропион има способността да предизвиква загуба на тегло при пациенти със затлъстяване. Този подход, който вече е в проучване фаза III, породи нови надежди за лечение на затлъстяването. Всъщност основният предвиден проблем е свързан с нежеланите реакции, установени при процент от пациентите, които са съобщили за гадене, заедно с други по-редки дискомфорти. Това подчертава необходимостта от разработването на нови съединения, напр. обратни агонисти, способни да постигнат терапевтична ефикасност при по-ниски рецепторни места, което трябва да доведе до по-добър профил на безопасност и поносимост. Въпреки че са необходими допълнителни проучвания, за да се изясни значението на тези нежелани ефекти по време на разработването на терапията, може да е важно да се анализира дали това лечение трябва да се препоръчва само при някои пациенти със затлъстяване, но не и при други с конкретна клинична история.

Благодарности

Тази работа е подкрепена с безвъзмездни средства от Ministerio de Educacion y Ciencia (CD: BFU2008; RN: RYC-2008-02219 и SAF2009-07049; ML: RyC-2007-00211), Xunta de Galicia (CD: PGIDIT06PXIB208063PR; RN: 2010/14), Fondo Investigaciones Sanitarias (ML: PI061700) и Седмата рамкова програма на Европейската общност (FP7/2007-2013) по споразумения за безвъзмездна помощ № 245009 (CD: „Neurofast’). CIBER de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición е инициатива на ISCIII, Мадрид, Испания.

Декларация за оповестяване

Авторите не декларират конфликт на интереси.