Отделение по ендокринология, болница Sir Run Run Shaw, свързано с Медицинско училище, Университет Zhejiang, Ханджоу, Zhejiang, P. R. Китай

серумен

Отделение по ендокринология, болница Sir Run Run Shaw, свързано с Медицинско училище, Университет Zhejiang, Ханджоу, Zhejiang, P. R. Китай

Отделение по ендокринология, болница Sir Run Run Shaw, свързано с Медицинско училище, Университет Zhejiang, Ханджоу, Zhejiang, P. R. Китай

Отделение по ендокринология, болница Sir Run Run Shaw, свързано с Медицинско училище, Университет Zhejiang, Ханджоу, Zhejiang, P. R. Китай

Отделение по ендокринология, болница Sir Run Run Shaw, свързано с Медицинско училище, Университет Zhejiang, Ханджоу, Zhejiang, P. R. Китай

Отделение по ендокринология, болница Sir Run Run Shaw, свързано с Медицинско училище, Университет Zhejiang, Ханджоу, Zhejiang, P. R. Китай

Отделение по ендокринология, болница Sir Run Run Shaw, свързано с Медицинско училище, Университет Zhejiang, Ханджоу, Zhejiang, P. R. Китай

  • Дан Ю.,
  • Zhiye Xu,
  • Сюеяо Ин,
  • Фенпинг Джън,
  • Сихуа Лин,
  • Qianqian Pan,
  • Хонг Ли

Фигури

Резюме

Цитат: Yu D, Xu Z, Yin X, Zheng F, Lin X, Pan Q, et al. (2015) Обратна връзка между нивото на серумен липоксин А4 и риска от метаболитен синдром при средновековна китайска популация. PLoS ONE 10 (11): e0142848. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0142848

Редактор: Liqing Yu, Университет на Мериленд, САЩ

Получено: 20 май 2015 г .; Прието: 27 октомври 2015 г .; Публикувано: 13 ноември 2015 г.

Наличност на данни: Всички релевантни данни се намират в хартията и нейните поддържащи информационни файлове.

Финансиране: Това проучване беше подкрепено с безвъзмездни средства от Националната програма за научноизследователска и развойна дейност на ключови технологии на Китай (No. 2009BAI80B00) и Националната програма за научноизследователска и развойна дейност на ключови технологии на Китай (No. 2012BAI02B03). Финансистите не са играли роля в дизайна на проучването, събирането и анализа на данни, решението за публикуване или подготовката на ръкописа.

Конкуриращи се интереси: Авторите са декларирали, че не съществуват конкуриращи се интереси.

Въведение

През последното десетилетие метаболитният синдром (MetS) получава повишено внимание. Пациентите с MetS са изложени на повишен риск от развитие на захарен диабет тип 2 (T2DM) и атеросклеротични сърдечно-съдови заболявания. Намалената инсулинова чувствителност е централната характеристика на този синдром. Установено е, че този синдром е свързан със състояние на хронично, нискостепенно възпаление, при което макрофагите се натрупват в мастната тъкан и отделят възпалителни цитокини. Счита се, че мастното възпаление е свързано с инсулинова резистентност [1–3]. Наличните доказателства подкрепят концепцията, че насочването към възпалението подобрява инсулиновата чувствителност и функцията на β-клетките; той също така подобрява контрола на глюкозата при пациенти с MetS или T2DM [4, 5].

Текущи доказателства разкриват, че LXA4 участва в защитния механизъм от MetS чрез затихване на мастното възпаление и подобряване на инсулиновата чувствителност при животински модели. Су. и др. съобщават, че нивото на LXA4 в плазмата е намалено със 120% при плъхове с MetS, което може да е отговорно за преувеличения и постоянен следоперативен когнитивен спад [10]. Някои изследователи съобщават, че специализираните разтворими липидни медиатори като LXA4 могат да разрешат възпалението и да подобрят инсулиновата чувствителност [11, 12].

Доколкото ни е известно, понастоящем няма налични клинични и епидемиологични проучвания, които да свързват нивото на LXA4 в серума с развитието на MetS. Тук изяснихме връзката между нивото на серумен LXA4 и развитието на MetS.

Материали и методи

1. Учебни предмети

1.1 Изследване в напречно сечение.

От март 2010 г. 624 възрастни хан китайци на възраст между 40 и 65 години са били записани в общностите Caihe в Хангжу, провинция Zhejiang, Китай. Комитетът по медицинска етика на болница "Сър Рън Рън Шоу", свързан с Медицински факултет, Университета в Джейянг, одобри това проучване. Всички пациенти са дали писмено информирано съгласие. Следните субекти бяха изключени според: 1) предишна диагноза диабет, 2) умерена до тежка хипертония (BP> 160/100 mmHg в покой), 3) нарушена чернодробна или бъбречна функция, 4) злокачествени тумори, 5) сърдечно-съдови или периферни съдови заболявания, 6) остро инфекциозно заболяване или хронично възпалително заболяване, 7) лечение с ацетилсалицилова киселина или нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВС), 8) лечение с понижаващи липидите лекарства, 9) лечение с метформин или тиазолидиндиони, 10) лечение с инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEI) или ангиотензин-рецепторен блокер (ARB), 11) бременност.

1.2 Проспективно проучване.

Всичките 624 участници, които бяха включени в проучването през 2010 г., бяха свързани с 2,5-годишното последващо проучване. 74 участници бяха загубени по време на проследяването, 126 участници (включително 4 участника с MetS в началото) отпаднаха от проучването, 5 участници бяха мъртви, 2 участници се оттеглиха от проучването за непълни лабораторни данни. Общо 417 участници са имали право на 2,5-годишно проследяване. 333 участници, които не са постигнали диагноза на Mets на изходно ниво, са анализирани в 2,5-годишното последващо проучване.

1.3 Определение.

MetS е дефиниран в съответствие със стандартите, създадени от Съвместния комитет за разработване на китайски насоки за профилактика и лечение на дислипидемия при възрастни (JCDCG) [13]. Лица, които отговарят на три или повече от следните критерии, се считат за имащи MetS: централно затлъстяване (WC> 90 cm за мъже и> 85 cm за жени); хипертриглицеридемия (≥1,70 mmol/L); нисък HDL-c (2). WC беше измерен в средната точка между най-ниското ребро и гребена на илиачната кост, а обиколката на бедрото беше измерена в най-широката точка на бедрата в изправено положение. Съотношението между талията и бедрата (WHR) се изчислява чрез разделяне на WC на ​​обиколката на бедрата. Систоличното кръвно налягане (SBP) и диастолното кръвно налягане (DBP) бяха изчислени като средна стойност от три измервания, като се използва живачен сфигмоманометър на интервали от 3 минути. Процентът на телесните мазнини се определя с помощта на анализатор за състав на тялото Tanita TBF-300 (Tanita Corporation, Токио, Япония). Всички субекти са претърпели ЯМР на коремната кухина, използвайки система за образно изследване на цялото тяло (SMT-100, Shimadzu Co, Киото, Япония) с TR-500 и TE-200 на SE. ЯМР сканирането се извършва на нивото на пъпа между L4 и L5 с субект в легнало положение. Коремна висцерална мастна област (VFA) и коремна подкожна мастна област (SFA) бяха изчислени с помощта на софтуера SliceOmatic (версия 4.2).

Всички участници проведоха 75 g перорален тест за глюкозен толеранс. FPG и 2hPG, триглицериди (TG), общ холестерол (TC), липопротеин-холестерол с ниска плътност (LDL-c), липопротеин-холестерол с висока плътност (HDL-c) и С-реактивен протеин (CRP) са измерени с авто- анализатор (Aeroset, Чикаго, IL, САЩ). Нивата на серумен инсулин се измерват чрез радиоимуноанализ, като се използва комплект за откриване на инсулин (Beijing North Institute Biological Technology, Китай). Инсулиновата чувствителност се оценява чрез оценка на модела на хомеостаза за инсулинова резистентност (HOMA-IR) въз основа на измервания на глюкоза на гладно и инсулин, както следва: [инсулин (μIU/ml) × кръвна глюкоза на гладно (mg/dl)/18]/22,5 [16] . Стойностите на гликозилиран хемоглобин A 1c (HbA 1c) бяха тествани с помощта на йонообменна високоефективна течна хроматография (Hemglobin Testing System; Bio-Rad, Hercules, CA, USA).

LXA4 се определя чрез количествен сандвич ELISA (Cusabio Biotech, Wuhan, Китай) с вариращи коефициенти за интра- и междинно изследване от таблица 1. Базови характеристики на участниците според наличието или отсъствието на метове.

Както се очакваше, участниците с MetS са имали повече сърдечно-съдови рискови фактори в началото в сравнение с тези без MetS, включително по-висок ИТМ, WHR, мазнини%, нива на инсулин на гладно, HOMA-IR, HbA1c, TC, CRP, SFA, VFA, както и MetS компоненти (по-висок WC, кръвна глюкоза, TG, BP и по-нисък HDL-c) (P Таблица 2. Корелации между серумен LXA4 и метаболитни параметри на изходно ниво (n = 624).

Разлика в метаболитните параметри при 2,5-годишно проследяване между подгрупите според изходните серумни концентрации на LXA4

В проспективното проучване за анализ бяха включени 333 участници от 417 допустими участници (84 участници, които отговарят на критериите на MetS в началото). Сред тях 32 (9,6%) са разработили MetS по време на 2,5-годишното проследяване. Всички 333 участници бяха категоризирани в 3 групи въз основа на тертил на серумни нива на LXA4, а характеристиките на участниците бяха показани в таблица 3. Серумните нива на LXA4 в различни тертили бяха 50.64 (40.21–62.42), 87.07 (76.39–95.44) и 130.08 (117.50 –161,31) pg/ml. Намаляването на серумните нива на LXA4 на изходно ниво е придружено от увеличаване на новата честота на MetS (P = 0,072). Установена е по-висока честота на нови Mets при участниците от най-ниския tertile в сравнение с тази при участниците от най-високия tertile (P = 0,025).

Риск от MetS при 2,5-годишно проследяване спрямо изходните концентрации на LXA4, WC и VFA

Тъй като коремното затлъстяване играе важна роля в развитието на MetS и ние открихме тясна връзка между VFA/WC и серумни нива на LXA4, след това допълнително оценихме дали ниското ниво на серумен LXA4 може също така ефективно да предскаже риска от инцидент на MetS. Логистичните регресионни анализи бяха проведени, след като участниците бяха категоризирани по средни плазмени нива на LXA4, WC въз основа на гранични стойности, препоръчани за централно затлъстяване от IDF (WC≥90cm за мъже или WC≥80cm за жени) [17] и VFA въз основа на cutpoint, използващи 80cm 2 [ 18] (Таблица 4). След корекция от объркващи фактори на възраст, пол, пушене и пиене, имаше по-висок риск от инцидент на MetS при участници с ниски нива на LXA4 в сравнение с тези с високи нива на LXA4 (HR 2.607 [95% CI 1.151–5.909], P = 0,022), както и при тези с висока VFA спрямо тези с ниска VFA (HR 2,571 [95% CI 1,176–5,620], P = 0,018). Рискът от инцидентни MetS при участници с висок WC не се различава статистически от тези с нисък WC (HR 2.106 [95% CI 0.905–4.900], P = 0.084).

Риск от MetS при 2,5-годишно проследяване спрямо комбинацията от изходни концентрации на LXA4 и WC/VFA

За да се определи дали комбинация от серумни нива на LXA4 и WC може по-добре да предскаже риска от MetS, участниците бяха класифицирани в четири групи въз основа на техните нива на LXA4 и WC: 1) нисък LXA4/висок WC, 2) нисък LXA4/нисък WC, 3) висока LXA4/висока WC, 4) висока LXA4/ниска WC. Честотата на MetS при участници с нисък LXA4 и висок WC е най-висока сред четирите групи при 2,5-годишно проследяване, с 4,897 пъти по-висок риск от инцидент MetS (HR 4,897 [95% CI 1,485–16,147], P = 0,009 ) спрямо тези с висок LXA4/нисък WC след корекция за възраст, пол, пушене и пиене (Таблица 5).

Когато участниците бяха класифицирани в четири групи според комбинацията от серумни нива на LXA4 и VFA (таблица 6), рискът от MetS сред четирите групи показваше подобна тенденция на резултатите, описани по-горе: честотата на MetS при участници с нисък LXA4 и високият VFA е най-висок сред четирите групи при 2.5-годишно проследяване, с 4.967 пъти по-висок риск от MetS (HR 4.967 [95% CI 1.705–14.475], P = 0.003) в сравнение с тези с висок LXA4/нисък VFA след корекция за възраст, пол, пушене и пиене.

Дискусия

През последните години липоксините (LX) и резолвините (Rvs) привличат силен интерес поради нарастващите доказателства за тяхното участие, особено при хронични заболявания, където неразрешеното възпаление е централен фактор. Някои предишни проучвания показват, че LXA4 може да има благоприятни ефекти при пациенти с MetS или T2DM [11, 19]. В нашето проучване на напречно сечение демонстрирахме обратна връзка между серумните нива на LXA4 и разпространението на MetS, както и следните индекси, свързани със затлъстяването, включително ИТМ, WC, WHR, SFA и VFA при китайска популация на средна възраст. Сред 333 участници, които не са били диагностицирани като MetS в началото, 32 (9,6%) са развили MetS при 2,5-годишно проследяване. Рискът от развитие на MetS е 2,607 пъти по-висок за участниците с по-ниски серумни нива на LXA4 от тези с по-високи серумни нива на LXA4. Когато класифицирахме участниците според комбинацията от серумно ниво LXA4 и WC/VFA, установихме, че рискът от развитие за MetS е 4.897/4.967 пъти по-висок за участниците в подгрупата с нисък LXA4 и висок WC/VFA от тези в високата LXA4 и ниска WC/VFA подгрупа.

Въпреки че множество молекулярни механизми вероятно са в основата на затлъстяването и неговите усложнения, известно е, че нискостепенното хронично възпаление в мастната тъкан участва критично в патофизиологията на инсулиновата резистентност, което е ключовата стъпка за развитието на MetS и T2DM [20, 21]. Затлъстяването причинява фенотипно преминаване от M2 макрофагите към M1 фенотип, корелиращо с инсулиновата резистентност както при мишки, така и при хора [22]. Директните и паракринните сигнали, издавани от M1 макрофагите, могат да нарушат инсулиновата сигнализация и адипогенезата в адипоцитите, докато M2 макрофагите изглежда предпазват от индуцирана от затлъстяване инсулинова резистентност. LXA4 е в състояние да засили поляризацията на макрофагите M2 [23]. По този начин, дефицитът на LXA4 може да запази хроничното възпалително състояние в мастната тъкан и да предизвика инсулинова резистентност.

Натрупващите се доказателства предполагат, че редица проинфламаторни фактори, като хемерин, TNF-α, IL-1β и IL-6, са участвали в развитието на свързани със затлъстяването разстройства [24–27]. Има доказателства, които показват, че TNF-αи IL-6 могат да повлияят на метаболизма на основни мастни киселини (ЕМА) [28, 29] и по този начин да предизвикат дефицит на образуването на предшественици на липоксини, резолвини и протеини. От друга страна, тези липоксини, резолвини и протектини имат способността да потискат производството на IL-6 и TNF-α [30]. Когато този баланс е нарушен, засиленото производство на IL-6 и TNF-α ще доведе до IR.

Наскоро Demetz et al съобщиха, че LXA4, 15-epi-LXA4 и LXB4 повишават експресията на чернодробен протеин Abcb11 при мишки, което може да подобри обратния транспорт на холестерола (RCT), процес, при който трансферът на холестерол към липопротеин с висока плътност (HDL) позволява връщането на излишния холестерол в черния дроб за екскреция под формата на жлъчни киселини [31]. В нашето проучване установихме, че серумните нива на LXA4 са в отрицателна корелация с LDL-c (p = 0,05), но връзката не е значима след корекция (P = 0,095). Може би се нуждае от по-голямо население, за да потвърди тази гледна точка.

Счита се, че висцералната мастна тъкан има по-високи възпалителни реакции, отколкото подкожната тъкан [32–34], а натрупването на висцерална мастна тъкан е определено като по-ценен рисков фактор от други показатели, свързани със затлъстяването, за развитие на MetS, диабет и ССЗ [35–38 ]. По този начин комбинация от индекси както на затлъстяване, така и на възпаление може да има по-мощна прогнозна стойност. Ние предположихме, че комбинация от LXA4 и WC/VFA би била по-мощна за прогнозиране на риска от MetS, отколкото само LXA4/WC/VFA. Както се очакваше, рискът от развитие за MetS беше 4.897/4.967 пъти по-висок за участниците в подгрупата с нисък LXA4 и висок WC/VFA, отколкото тези в подгрупата с висок LXA4 и нисък WC/VFA. Очевидно е, че прогностичната мощност е подобрена в сравнение с използването само на LXA4 (2.607 пъти), WC (2.106 пъти) или VFA (2.571 пъти). Комбинация от LXA4 и WC представя подобна мощна прогнозна стойност за развитието на MetS като комбинацията от LXA4 и VFA. Освен това оценката на LXA4 и WC е по-удобна и по-икономична от измерването на VFA чрез MRI или CT.

Досега знанията за клинични и епидемиологични проучвания за ролята на LXA4 при затлъстяването и метаболитните нарушения са оскъдни. Pickens et al показват, че концентрацията на LXA4 се увеличава при затлъстели пациенти [39], но ние наблюдаваме обратната връзка. Редица фактори могат да обяснят несъответствията. Първо, участниците бяха наети от различен расов произход. Второ, техните резултати бяха изразени като кратни промени между концентрациите на LXA4 в затлъстелите до постно плазмени басейни, което е различно от нашите методи. На трето място, те изследват само 10 участници от групата със затлъстяване и постно, за да се оцени корелацията между серумните нива на LXA4 и затлъстяването. Въпреки това Kaviarasan et al наскоро съобщиха за прогресивно намаляване на нивата на LXA4 с 34% спад в T2DM [40], в съответствие с нашия доклад. Независимо от това са необходими допълнителни проучвания за изясняване на тези констатации.

Настоящото проучване има ограничения, може да повлияе на интерпретацията на нашите резултати. Например абсолютното количество диетичен АА може да повлияе на серумните нива на LXA4 и в това проучване не сме събрали корелативна диетична информация. Въпреки това, като се има предвид, че китайците хан в същия район обикновено имат сходен хранителен навик, считаме, че диетичният ефект вероятно е много ограничен. Поради относително краткото време за проследяване от 2,5 години и загубата на субекти по време на проследяването, броят на участниците, които развиха MetS, беше сравнително малък. Тъй като се фокусирахме върху китайско население на средна възраст, нашите констатации трябва да бъдат приложени с внимание с други демографски групи. И накрая, точните защитни механизми, в които участва LXA4, трябва да бъдат допълнително проучени. Въпреки тези ограничения, това е първото епидемиологично проучване, което свързва LXA4 с MetS. Наскоро беше показано, че добавените с n-3 мастни киселини (FA) могат да предотвратят намаляването на нивата на LXA4 в хранителната среда на мононуклеарни клетки от периферна кръв от пациенти с болестта на Алцхаймер [41], което показва, че LXA4 може потенциално да се използва като терапевтична цел.

Заключения

В заключение, нашите констатации предполагат, че LXA4 може да бъде защитен фактор и намаляването му в серума може да бъде предсказващ биомаркер на свързано със затлъстяването възпаление и ранен MetS. По този начин LXA4 може да служи като нова терапевтична цел за регулиране на възпалението в мастната тъкан и за защита на заболявания, свързани със затлъстяването. И накрая, ние показваме, че комбинация от LXA4/WC или LXA4/VFA е в състояние мощно да предскаже развитието на MetS.