Съвместен изследователски екип от университетите в Оксфорд и Кеймбридж, ръководен от доцент на DPAG Ана Домингос, разработи нов амфетамин за отслабване, който потенциално може да избегне вредните странични ефекти от традиционните лечения.

Затлъстяването е основен здравен проблем по целия свят и е замесен в много сериозни здравословни състояния като диабет, сърдечни заболявания и рак. Въпреки че е официално обявено за хронично заболяване, има много малко дълготрайни и рентабилни лечения за затлъстяване. В исторически план лекарствата от клас амфетамин (AMPH) са едни от най-популярните лекарства за затлъстяване, които се предписват и се считат за най-ефективни, като същевременно са сред най-евтините за производство. Те работят в мозъка, за да намалят апетита и да увеличат движението или издръжливостта. Тези лекарства обаче са известни и със силно активиране на симпатиковата нервна система, периферната част на нервната система, за която е известно, че ускорява сърдечната честота, свива кръвоносните съдове и повишава кръвното налягане. Следователно, освен че предизвикват пристрастяване, те могат да предизвикат странични ефекти като опасно повишен пулс и хипертония.

Изследователски екип, ръководен от доцент Ана Домингос и д-р Гонсало Бернардес от университета в Кеймбридж, подозира, че сърдечните странични ефекти на амфетамините могат да възникнат в мозъка. Ако случаят беше такъв, те предположиха, че ако могат да създадат лекарство, което не преминава кръвно-мозъчната бариера, те биха могли да избегнат тези нежелани резултати, като същевременно запазват действие срещу затлъстяването. В нова статия, публикувана в Cell Metabolism, екипът показа, че сърдечните странични ефекти на AMPH наистина произхождат от мозъка и са представили модифициран амфетамин, който не влиза в мозъка, като същевременно избягва известните му странични ефекти.

За да докажат своята хипотеза, в сътрудничество с изследователи от Португалия, екипът прикрепи полимерни вериги от полиетилен гликол (PEG) към амфетамин, в процес, известен като PEGylation. PEGylation често се използва за маскиране на лекарство от имунната система на тялото или за увеличаване на хидродинамичния размер (размер в разтвор) на молекулите. По време на този процес те създадоха по-голям, ПЕГилиран амфетамин, който нарекоха PEGyAMPH. Поради по-големия си размер, PEGyAMPH не може да проникне през кръвно-мозъчната бариера и екипът показа, че той наистина липсва в мозъка на мишки, лекувани с PEGyAMPH, които не показват потиснато хранене или повишено движение. Липсата на поведенчески ефекти представлява допълнително потвърждение, че PEGyAMPH не е преминал кръвно-мозъчната бариера.

След това екипът използва различни пътища за доставка на лекарства, за да потвърди, че сърдечно-съдовите ефекти на амфетамините не се причиняват периферно, а централно, а произхождат от мозъка. И двете съединения, ако се доставят директно в мозъка, предизвикват сърдечно-съдови странични ефекти. И обратно, за разлика от амфетамина, тези вредни странични ефекти изчезват, ако щадящият мозъка PEGyAMPH се доставя системно.

Те също така откриха, че активирането на периферните симпатикови неврони, които получават сигнали от мозъка, е необходимо, за да могат централно действащите амфетамини да бъдат ефективни при стимулиране на липолизата и насърчаване на загубата на тегло. Може да се определи, че ефектът срещу затлъстяването при лечение с амфетамин не е толкова ефективен при липса на непокътната симпатикова нервна система, въпреки нейните поведенчески ефекти върху апетита и движението.

PEGyAMPH все още може да благоприятства активирането на симпатиковите неврони и да увеличи периферната симпатикова продукция върху мастните тъкани. Следователно изследователите са създали съединението като симпатофацилитатор, за да се разграничи от неговия химически предшественик, който е скандално измислен като симпатомиметик. Те показаха, че ефектът на PEGyAMPH се медиира главно от β2-адренорецептора (ADRB2), който те показват, че улеснява активирането на периферните симпатикови неврони. Тези неврони преди това бяха показани от екипа на проф. Домингос да правят мазнини за изгаряне, ако се задействат от низходящи сигнали от мозъка. След това изследователите демонстрираха, че PEGyAMPH защитава мишки срещу затлъстяване въпреки липсата на поведенчески ефекти, като намален апетит и повишена двигателна активност.

PEGyAMPH повишава симпатико-стимулираното разграждане на мазнините в тялото, чрез клетъчен процес, наречен липолиза. Той също така повишава термогенезата, процеса на производство на топлина, който изгаря калориите, съхранявани в мазнините. Важно е, че въпреки че PEGyAMPH повишава термогенезата, за разлика от немодифицираните амфетамини, той не причинява по-висока телесна температура на сърцевината, тъй като те имат различни действия върху периферната васкулатура и следователно върху терморегулацията. Амфетаминът е вазоконстриктор, докато PEGyAMPH насърчава вазодилатацията чрез релаксация на гладката мускулатура, позволявайки по-голямо разсейване на топлината, което нормализира основната телесна температура. По този начин новото лекарство функционира като енергиен поглътител, при което генерирането на топлина е пряко свързано с неговото разсейване. Проф. Домингос каза: „това е като да включите топлината и да оставите прозорците отворени през зимата: ще видите как сметката ви за бензин ще се покачи!“

Новоразработеното лекарство има няколко предимства пред традиционното лечение с амфетамин за отслабване. Тъй като не преминава кръвно-мозъчната бариера, PEGyAMPH не води до пристрастяване и не засяга сърдечно-съдовата функция, като по този начин се избягват негативните странични ефекти, които амфетамините могат да причинят. Освен това, той също така подобрява нивата на глюкоза в кръвта при мишки, като увеличава чувствителността към инсулин, като по този начин предотвратява хиперинсулинемия, състояние, което предшества развитието на диабет тип 2. Следователно, PEGyAMPH намалява затлъстяването с размер, съпоставим с този на AMPH, но със специален механизъм, в който спестява ефекти, свързани с мозъчното действие, заменяйки приема на калории чрез увеличаване на енергийните разходи.

Докато PEGyAMPH в момента е валидиран само доклинично и следователно все още е в експериментални етапи, това ново лекарство за отслабване носи надежда за по-безопасно и по-рентабилно лечение от наличните в момента.

Кредит за текст: Институт Гюлбенкян де Сиенсия (IGC) за прессъобщението.

носи
Анимационен кредит