Отдел по ендокринология на Петата болница за хора в Шанхай и лабораторията за молекулярна и клетъчна биология към Институтите по биомедицински науки, Университет Фудан, Шанхай, Китай

метионин-холин

Отдел по ендокринология на Петата болница за хора в Шанхай и лабораторията за молекулярна и клетъчна биология към Институтите по биомедицински науки, Университет Фудан, Шанхай, Китай

Отдел по ендокринология на Петата болница за хора в Шанхай и лабораторията за молекулярна и клетъчна биология към Институтите по биомедицински науки, Университет Фудан, Шанхай, Китай

Отдел по ендокринология на Петата болница за хора в Шанхай и лабораторията за молекулярна и клетъчна биология към Институтите по биомедицински науки, Университет Фудан, Шанхай, Китай

Отдел по ендокринология на Петата болница за хора в Шанхай и Лабораторията за молекулярна и клетъчна биология към Институтите по биомедицински науки, Университет Фудан, Шанхай, Китай

Отдел по ендокринология на Петата болница за хора в Шанхай и лабораторията за молекулярна и клетъчна биология към Институтите по биомедицински науки, Университет Фудан, Шанхай, Китай

Катедра по фармакология и онкологичен център на Мурс, Калифорнийски университет, Сан Диего, Калифорния, La Jolla, САЩ

Катедра по биохимия и биофизика, Комплексен център за рак на Lineberger, Университет на Северна Каролина в Chapel Hill, Chapel Hill, NC, САЩ

Отдел по ендокринология на Петата болница за хора в Шанхай и лабораторията за молекулярна и клетъчна биология към Институтите по биомедицински науки, Университет Фудан, Шанхай, Китай

Кореспонденция

Jun Liu, Петата болница за хора в Шанхай, Университет Fudan, 801 Heqing Road, Minghang District, Шанхай, Китай.

Хай-Син Юан, Петата болница за хора в Шанхай и Лабораторията за молекулярна и клетъчна биология на Институтите по биомедицински науки, Университет Фудан, 131 Dong’an Road, район Xuhui, Шанхай, Китай.

Отдел по ендокринология на Петата болница за хора в Шанхай и лабораторията за молекулярна и клетъчна биология към Институтите по биомедицински науки, Университет Фудан, Шанхай, Китай

Кореспонденция

Jun Liu, Петата болница за хора в Шанхай, Университет Fudan, 801 Heqing Road, Minghang District, Шанхай, Китай.

Хай-Син Юан, Петата болница за хора в Шанхай и Лабораторията за молекулярна и клетъчна биология на Институтите по биомедицински науки, Университет Фудан, 131 Dong’an Road, район Xuhui, Шанхай, Китай.

Отдел по ендокринология на Петата болница за хора в Шанхай и лабораторията за молекулярна и клетъчна биология към Институтите по биомедицински науки, Университет Фудан, Шанхай, Китай

Отдел по ендокринология на Петата болница за хора в Шанхай и Лабораторията за молекулярна и клетъчна биология към Институтите по биомедицински науки, Университет Фудан, Шанхай, Китай

Отдел по ендокринология на Петата болница за хора в Шанхай и лабораторията за молекулярна и клетъчна биология към Институтите по биомедицински науки, Университет Фудан, Шанхай, Китай

Отдел по ендокринология на Петата болница за хора в Шанхай и лабораторията за молекулярна и клетъчна биология към Институтите по биомедицински науки, Университет Фудан, Шанхай, Китай

Отдел по ендокринология на Петата болница за хора в Шанхай и лабораторията за молекулярна и клетъчна биология към Институтите по биомедицински науки, Университет Фудан, Шанхай, Китай

Отдел по ендокринология на Петата болница за хора в Шанхай и лабораторията за молекулярна и клетъчна биология към Институтите по биомедицински науки, Университет Фудан, Шанхай, Китай

Катедра по фармакология и онкологичен център на Мурс, Калифорнийски университет, Сан Диего, Калифорния, La Jolla, САЩ

Катедра по биохимия и биофизика, Комплексен център за рак на Lineberger, Университет на Северна Каролина в Chapel Hill, Chapel Hill, NC, САЩ

Отдел по ендокринология на Петата болница за хора в Шанхай и лабораторията за молекулярна и клетъчна биология към Институтите по биомедицински науки, Университет Фудан, Шанхай, Китай

Кореспонденция

Jun Liu, Петата болница за хора в Шанхай, Университет Fudan, 801 Heqing Road, Minghang District, Шанхай, Китай.

Хай-Син Юан, Петата болница за хора в Шанхай и Лабораторията за молекулярна и клетъчна биология на Институтите по биомедицински науки, Университет Фудан, 131 Dong’an Road, район Xuhui, Шанхай, Китай.

Отдел по ендокринология на Петата болница за хора в Шанхай и лабораторията за молекулярна и клетъчна биология към Институтите по биомедицински науки, Университет Фудан, Шанхай, Китай

Кореспонденция

Jun Liu, Петата болница за хора в Шанхай, Университет Fudan, 801 Heqing Road, Minghang District, Шанхай, Китай.

Хай-Син Юан, Петата болница за хора в Шанхай и Лабораторията за молекулярна и клетъчна биология към Институтите по биомедицински науки, Университет Фудан, 131 Dong’an Road, район Xuhui, Шанхай, Китай.

Информация за финансиране:

Тази работа беше подкрепена от Фондация за естествени науки в Шанхай (19ZR1440200 до JL), Национален ключов проект за научноизследователска и развойна дейност в Китай (No. 2018YFA0800304 за H.-XY), Национална фондация за естествени науки на Китай (No 31970684 за H.-XY и 81700510 до S. ‐ FZ), ключов проект на Шанхайската пета болница (2018WYZD04 до JL), Фондация за план за обучение на таланти от окръг Минханг, Шанхай (до JL), и Фондация за наука за природата на окръг Минханг в Шанхай (2018MHZ044 до Т.‐ GS).

Резюме

Заден план

NASH е едно от най-бързо растящите чернодробни заболявания, което води до тежка стеатоза, възпаление и в крайна сметка увреждане на черния дроб. Патофизиологичните механизми на NASH обаче остават неясни и понастоящем фармакологичното лечение срещу болестта не е налично. Фероптозата е неапоптотична форма на клетъчна смърт, предизвикана от желязозависима липидна пероксидация. Тъй като прогресията на NASH е придружена от масивно липидно натрупване, което генерира липотоксични видове, ние изследвахме ролята на фероптозата в прогресията на NASH.

Метод

Мишките бяха хранени с MCD-диета, за да имитират прогресията на NASH и генната експресия в черния дроб беше анализирана чрез RNA-seq. Появата на чернодробна ферроптоза се измерва чрез ниво на липидна ROS, електронна микроскопия и in vivo PI оцветяване. Благоприятното въздействие на инхибиторите на ферроптозата върху NASH беше оценено чрез анализ на чернодробната патология. Механизмът на липидно ROS-индуцирано натрупване на липидни капчици е изследван чрез in vitro клетъчна култура.

Резултати

Анализът на RNA-seq предполага, че повишеният метаболизъм на арахидонова киселина насърчава ферроптозата в MCD-диетата, хранена с мишки, хранена с диета, което е допълнително демонстрирано чрез натрупване на липидна ROS, морфологична промяна на митохондриите и повишена клетъчна смърт. Установено е натрупване на желязо в черния дроб и серума на MCD-хранени мишки. Почистването на свързани с ферроптоза липидни пероксиди намалява натрупването на липиди както in vivo, така и in vitro. Важното е, че инхибиторите на ферроптозата облекчават индуцираното от MCD диета възпаление, фиброгенеза и увреждане на черния дроб. И накрая, липидната ROS насърчава чернодробната стеатоза, като ускорява образуването на липидни капчици.

Заключение

Нашите резултати демонстрират важна роля на ферроптозата в прогресирането на индуцирана от MCD диета NASH и предполагат, че фероптозата може да служи като терапевтична цел за лечение с NASH.

Брой пъти цитирани според CrossRef: 5

  • Marcus Conrad, Svenja M. Lorenz, Bettina Proneth, Targeting Ferroptosis: New Hope for As-все пак нелечими заболявания, Тенденции в молекулярната медицина, 10.1016/j.molmed.2020.08.010, (2020).
Описание на името на файла
liv14428-sup-0001-FigS1-S4.pdfPDF документ, 1,1 MB Фигура S1 ‐ S4
liv14428-sup-0002-TableS1.xlsxapplication/excel, 11,3 KB Таблица S1
liv14428-sup-0003-TableS2.xlsxapplication/excel, 3.3 MB Таблица S2

Моля, обърнете внимание: Издателят не носи отговорност за съдържанието или функционалността на която и да е поддържаща информация, предоставена от авторите. Всички заявки (различни от липсващо съдържание) трябва да бъдат насочени към съответния автор на статията.