• Намерете този автор в Google Scholar
  • Намерете този автор в PubMed
  • Потърсете този автор на този сайт
  • За кореспонденция: levb @ uchicago.edumrosner @ uchicago.edu

РЕЗЮМЕ

Затлъстяването е свързано с повишена честота и тежест на тройно отрицателен рак на гърдата (TNBC); обаче механизмите, лежащи в основата на тази връзка, не са напълно разбрани. Макрофагите, които се натрупват в мастната тъкан и се активират по време на затлъстяването, са привлекателна механистична връзка. Тук показваме, че по време на затлъстяването макрофагите от мастна тъкан на мишки и човешка млечна жлеза приемат провъзпалителен, метаболитно активиран (MMe) макрофаг фенотип, който насърчава TNBC стволови маркери и функции, включително увеличен растеж на туморната сфера in vitro и иницииране на тумор потенциал in vivo. Демонстрираме, че MMe макрофагите освобождават цитокини по зависим от NADPH оксидаза 2 (NOX2) начин, който сигнализира чрез гликопротеин 130 (GP130) върху TNBC клетки, за да насърчи техните стволови свойства. Съответно, изтриването на Nox2 в миелоидните клетки или изчерпването на GP130 в TNBC клетките отслабва способността на затлъстяването да стимулира образуването на тумор на TNBC. Нашите проучвания включват натрупване на MMe макрофаги в мастната тъкан на млечната жлеза по време на затлъстяване като механизъм за насърчаване на TNBC стволовост и туморогенеза.

макрофаги

АКЦЕНТИ

Затлъстяването насърчава образуването и стволовостта на TNBC.

Macro Макрофагите на мастната тъкан в млечната жлеза се метаболитно активират (MMe) при затлъстели мишки и хора.

Macro MMe макрофагите в мастната тъкан на млечната жлеза допринасят за затлъстяване, индуцирано стъбло.

MMe макрофагите насърчават стволовината на TNBC чрез сигнализиране GP130.

ВЪВЕДЕНИЕ

Затлъстяването е основен модифицируем рисков фактор за рак на гърдата и е причина за приблизително 20% от смъртните случаи от рак (Calle et al., 2003). В допълнение към ролята си в патогенезата на рака на гърдата, затлъстяването се признава като маркер за лоша прогноза при жени преди и след менопаузата с рак на гърдата (Chan и Norat, 2015). Епидемиологичните проучвания свързват затлъстяването с повишен риск от развитие на различни подтипове рак на гърдата, включително тройно-отрицателен рак на гърдата (TNBC) (Vona-Davis et al., 2008; Trivers et al., 2009; Pierobon and Frankenfeld, 2013), a особено агресивна форма на рак на гърдата с лош резултат и малко терапевтични възможности. Сред пациентите с TNBC прогресията и преживяемостта без заболяване (DFS) са силно свързани с прекомерното тегло и затлъстяването (Choi et al., 2016). Механизмите, чрез които затлъстяването води до по-лоша прогноза за рак на гърдата, не са напълно разбрани.

Една улика за неговото действие е, че затлъстяването причинява хронично възпаление. Неотдавнашно проучване показа, че индуцираното от затлъстяването натрупване на неутрофили в белия дроб може да насърчи метастази на рак на гърдата (Quail et al., 2017). В допълнение към възпалението на метастатичните места, затлъстяването насърчава и локално възпаление в мастната тъкан, което се медиира от инфилтрация и активиране на макрофаги (Xu et al., 2003; Lumeng and Saltiel, 2011). Индуцирано от затлъстяване възпаление в мастната тъкан на млечната жлеза (Howe et al., 2013; Vaysse et al., 2017) може да бъде от особено значение, тъй като ракът на гърдата се формира в тази ниша и възпалението насърчава стволови свойства в раковите клетки и повишена склонност към образуват тумори (Grivennikov et al., 2010). По този начин, провъзпалителното натрупване на макрофаги в мастната тъкан на млечната жлеза може да увеличи образуването на TNBC тумор по време на затлъстяване.

Макрофагите са хетерогенни и са класифицирани като класически (М1) или алтернативно (М2) активирани (Гордън и Тейлър, 2005). Th2 медиаторите (напр. IL-4) управляват фенотипа M2, който изчиства отломките и насърчава ангиогенезата и растежа на тумора (Noy and Pollard, 2014). За разлика от това, M1 фенотипът се насърчава от Th1 медиатори (напр. LPS и IFNγ) и се характеризира с производството на провъзпалителни цитокини и антитуморна активност (Pyonteck et al., 2013). По-ранни проучвания показват, че затлъстяването насърчава M1-подобен ATM фенотип (Lumeng et al., 2007), за който се очаква да се противопостави на образуването на тумор. По-новите проучвания от множество лаборатории обаче оспориха схващането, че затлъстяването поддържа фенотип М1 (Xu et al., 2013; Kratz et al., 2014).

Проучвания от нашата група показаха, че затлъстяването произвежда провъзпалителен „метаболитно активиран“ (MMe) ATM фенотип, който както механично, така и функционално се различава от фенотипа M1 (Kratz et al., 2014; Coats et al., 2017). Въпреки че показахме, че MMe макрофагите се натрупват във висцерална и подкожна мастна тъкан на затлъстели хора и мишки, тяхното присъствие в мастната тъкан и способността им да стимулират образуването на тумор на TNBC не са изследвани.

Тук показваме, че MMe макрофагите се натрупват в мастната тъкан на затлъстелите мишки и хората. Ние демонстрираме, че тези MMe макрофаги секретират цитокини по зависим от NADPH оксидаза 2 (NOX) сигнал, който сигнализира чрез гликопротеин 130 (GP130) върху миши и човешки TNBC клетки за насърчаване на подобни на стволови свойства и образуване на тумори по време на затлъстяване. Тези открития разкриват важен механизъм, чрез който затлъстяването засилва туморогенезата на TNBC.

РЕЗУЛТАТИ

Диета-индуцирано затлъстяване насърчава стволови TNBC и образуване на тумор

За да определим дали индуцираното от диетата затлъстяване (DIO) насърчава туморогенезата на TNBC, първо проучихме генетично инженерни мишки C3 (1) -TAg, които спонтанно развиват TNBC тип тумори в множество млечни жлези (Green et al., 2000). Женските мишки C3 (1) -TAg (на фона на FVB/N) са били хранени с диета с ниско съдържание на мазнини (LFD) или диета с високо съдържание на мазнини (HFD) в продължение на 12 седмици. Въпреки че FVB/N мишките са донякъде защитени от DIO (Montgomery et al., 2013), мишките, хранени с HFD, са имали повишено телесно тегло, глюкоза на гладно и тегло на млечни/висцерални мазнини в сравнение с мишки, хранени с LFD (Фиг. 1A-C).