Джун Goo Kang

1 Катедра по ендокринология и метаболизъм, Университетска болница за свещено сърце на Hallym, Медицинско училище в Hallym University, Anyang, Корея.

Cheol-Young Park

2 Катедра по ендокринология и метаболизъм, болница Kangbuk Samsung, Медицински факултет на университета Sungkyunkwan, Сеул, Корея.

Резюме

Настоящите препоръки за лечение на затлъстели хора включват повишена физическа активност и намален прием на калории. Когато поведенческият подход не е достатъчен, се препоръчва фармакологично лечение. През последните години бяха одобрени множество лекарства за лечение на затлъстяване; повечето от тях обаче са изтеглени от пазара поради неблагоприятното им въздействие. Всъщност лицензите за амфетамин, римонабант и сибутрамин са отнети поради повишен риск от психични разстройства и нефатален миокарден инфаркт или инсулт. Дори ако орлистат не е толкова ефективен, колкото другите лекарства за намаляване на телесното тегло, понастоящем орлистат е единственият възможен избор за лечение на затлъстяване поради своята безопасност за сърдечно-съдови събития и положителни ефекти върху контрола на диабета. Надяваме се, че ще бъдат разработени по-ефективни и по-добре поносими лекарства срещу затлъстяване чрез подобрено разбиране на многобройните механизми и сложни физиологични системи, насочени към апетита.

ВЪВЕДЕНИЕ

Понастоящем затлъстяването е глобален проблем [1] и е свързано с редица хронични състояния, включително остеоартрит, обструктивна сънна апнея, камъни в жлъчката, мастни чернодробни заболявания, репродуктивни и стомашно-чревни ракове, дислипидемия, хипертония, диабет тип 2, сърдечна недостатъчност, коронарна артериална болест, и инсулт [2,3]. Модификациите на начина на живот като диета и упражнения са от съществено значение както за профилактика, така и за управление на затлъстяването и може да се обмисли фармакотерапия, ако интервенциите са неефективни за лица с индекс на телесна маса [ИТМ] ≥30 kg/m 2 или за тези с ИТМ ≥27 kg/m 2, когато са налице съпътстващи заболявания, като хипертония или захарен диабет тип 2 [4]. Лекарствата против затлъстяване обаче са често допълващо средство, тъй като тези интервенции имат ограничен дългосрочен успех [5] и теглото се възвръща при прекратяване на лечението.

Много лекарства са били използвани за справяне със затлъстяването през годините. Повечето от лекарствата срещу затлъстяването, които бяха одобрени и пуснати на пазара, сега са оттеглени поради сериозни неблагоприятни ефекти. През 90-те години фенфлурамин и дексфенфлурамин бяха изтеглени от пазара поради увреждане на сърдечните клапи [6]. През 2000 г. Европейската агенция по лекарствата (EMA) препоръча оттегляне на пазара на няколко лекарства против затлъстяване, включително фентермин, диетилпропион и мазиндол, поради неблагоприятно съотношение риск/полза [7]. Първият селективен CB1 рецепторен блокер, римонабант, е бил достъпен в 56 страни от 2006 г., но никога не е бил одобрен от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) поради повишен риск от психични нежелани събития, включително депресия, тревожност и суицидни идеи [8 ]. Впоследствие римонабантът беше изтеглен от европейския пазар през 2009 г. (Таблица 1).

маса 1

Оттеглени лекарства против затлъстяване

затлъстяване

Променено от Powell et al. Clin Pharmacol Ther 2011; 90: 40-51 [9] и Ioannides-Demos et al. Drug Saf 2006; 29: 277-302 [10].

Лекарството (римонабант) е одобрено лекарство на пазара в Европа.

FDA, Американска администрация по храните и лекарствата.

Напоследък са изпробвани много по-нови агенти, въпреки че само орлистат и сибутрамин са одобрени за дългосрочна употреба. През октомври 2010 г. сибутраминът, широко използван след одобрение от FDA на САЩ през 1997 г., беше изтеглен от пазара поради връзка с повишени сърдечно-съдови събития и инсулти [11], оставяйки само орлистат (Таблица 2). Съвсем наскоро, през февруари 2011 г., FDA на САЩ отхвърли одобрението на комбинацията бупропион/налтрексон, предлагана на пазара като Contrave, поради опасения относно потенциалните сърдечно-съдови рискове. Дългосрочната безопасност и ефикасност на новоразработените лекарства също трябва да бъдат оценени при управлението на затлъстяването, което често изисква непрекъснато лечение за постигане и поддържане на загуба на тегло, въпреки че е твърдост на регулаторен комитет за одобрение на нови лекарства против затлъстяване и регулаторните насоки за терапия срещу затлъстяване представляват значително ограничение за разработването на лекарства. Настоящият доклад прави преглед на ефектите и безопасността на лекарствата, които се предлагат за лечение на затлъстяване, включително много наскоро изтеглени от пазара, и обсъжда няколко нови лечения, които се изследват в момента.

Таблица 2

Често използвани лекарства против затлъстяване

Променено от Vetter et al. Nat Rev Endocrinol 2010; 6: 578-88 [12].

a данни от Li et al. Ann Intern Med 2005; 142: 532-46 [13].

СИМПАТОМИМЕТИЧНИ ЛЕКАРСТВА

Фентермин

Разработват се комбинирани лечения

Комбинираното лечение на лекарства против затлъстяване показа разочароващи резултати. Първото важно клинично проучване за намаляване на теглото, комбиниращо лекарства, използва фентермин и фенфлурамин, както беше споменато по-рано. Изпитването показа много значително намаляване на теглото. Фенфлураминът обаче беше изтеглен от пазара в световен мащаб на 15 септември 1997 г. поради увреждане на сърдечните клапи [6]. Комбинираното лечение с орлистат и сибутрамин, което е одобрено само за продължителна употреба, не предизвиква допълнителна загуба на тегло [53]. Тъй като нито едно лекарство с едно лекарство, което е било одобрено или изглежда близо до одобрението, не е било в състояние постоянно да постигне загуба на тегло над приблизително 10% от телесното тегло [54], няколко други комбинации от съществуващи лекарства вече са в процес на разработка и може да бъде следващата терапевтична възможност за лечение на затлъстяване.

Qnexa (Vivus Pharmaceuticals, Mountain View, CA, USA), комбинация от ниски дози фентермин и антиепилептичното средство топирамат, наскоро се оказа ефективна за дългосрочно лечение на затлъстяването, въпреки че топираматът остава нелицензиран за затлъстяване. Ефикасността и безопасността на това комбинирано лекарство като лечение за затлъстяване наскоро бяха оценени в 3 проучвания фаза 3 (EQUATE, EQUIP, CONQUER) [55,56] при над 4500 пациенти със затлъстяване и US FDA призна ефекта от намаляването на теглото. През октомври 2010 г. обаче FDA не одобри Qnexa и поиска повече доказателства, че повишеният пулс не увеличава сърдечно-съдовия риск. Освен това Vivus Pharmaceuticals имаше притеснения относно тератогенния потенциал на лекарството. През януари 2011 г. агенцията обяви, че FDA е поискала допълнителна информация относно тератогенността, а консултативният комитет на FDA за ендокринологични и метаболитни лекарства трябва да преразгледа NDA за Qnexa за лечение на затлъстяване през февруари 2012 г. Компанията подаде отново NDA на октомври 2011 г., търсейки одобрение за пускане на пазара на Qnexa в САЩ и FDA прие NDA за преглед през ноември 2011 г. Целевата дата FDA да завърши прегледа на Qnexa NDA е април 2012 г.

Contrave (Orexigen Pharmaceuticals, La Jolla, CA, USA) е комбинация от фиксирани дози налтрексон със забавено освобождаване (SR) и бупропион SR. Бупропион, инхибитор на обратното захващане на допамин и норепинефрин, е одобрен за депресия и спиране на тютюнопушенето и показва умерена загуба на тегло. Налтрексон, одобрен за лечение на опиоидна зависимост и алкохолизъм, не е свързан с намаляване на теглото. Въпреки това, комбинацията с бупропион и налтрексон води до синергичен ефект върху контрола на теглото, въпреки че механизмът, чрез който комбинацията налтрексон/бупропион предизвиква загуба на тегло, не е напълно изяснен. Няколко проучвания фаза 3 (COR, COR-BMOD и COR-диабет) са завършени, за да се оцени тази комбинация както при пациенти със затлъстяване с диабет, така и при пациенти без диабет [57-59].

Таблица 3

Монотерапии и комбинирани терапии в момента се разследват