Резюме

Въведение

Диетата е добре установен рисков фактор за много разстройства, вариращи от възпалителни заболявания на червата (IBD), диабет тип 2, атеросклероза и различни видове рак [1]. Значителното нарастване на много от тези нарушения е паралелно през последните десетилетия чрез промяна на навиците по отношение на консумацията на храна и цялостната индустриализация. Епидемиологичните проучвания разкриват, че много възпалителни състояния са свързани с повишена консумация на западна диета, обогатена с наситени мастни киселини, въглехидрати, рафинирани зърнени храни, преработено червено месо и ниско съдържание на зеленчуци, плодове и риба. Тази диета се консумира все повече в световен мащаб и се предполага, че разпространението на такова диетично поведение е допринесло значително за промяната на моделите на заболяванията като напр. наблюдавано за IBD. Предлагат се диети, обогатени със зеленчуци и плодове, като средиземноморската диета, за да осигурят ползи за здравето [2]. Следователно, диетичните компоненти като цяло могат да имат голямо влияние върху патогенезата и проявите на заболяването.

хранителни

Преглед

Възпалителни диети: потенциален начин на действие

Противовъзпалителни диети: Кръстоцветните зеленчуци като прототипични поддръжници

Производни на диета производни на индол като основни активатори на арилни въглеводородни рецептори (AhR)

Пътят между AhR лигандите и IL-22 е от голямо значение в областта на чревния имунитет и метаболизма. Прилагането на IL-22 намалява метаболитните дефекти и възстановява лигавичния имунитет на мишки при HFD, както и при дефицит на лептинов рецептор (db/db) мишки [16]. Като цяло диетичните фактори, които активират AhR, имат способността да влияят върху експресията на цитокини (по-специално IL-22), синтеза на някои муцини, производството на антимикробни пептиди и съответно оформят чревната бариера и освен това състава на чревната микробна общност. Въпреки че констатациите от тези две големи проучвания се базират единствено на предклинични експериментални данни, те могат да имат големи клинични последици, тъй като (i) може да е необходимо непрекъснато присъствие на полезни диетични антигени в чревния тракт, за да се поддържа функционалността на имунната система, включително толерантност през целия живот и (ii) ако пероралното добавяне на такива полезни хранителни компоненти е прекъснато, както се наблюдава при пациенти в интензивно лечение, подложени на продължително парентерално хранене, това може сериозно да наруши местния имунитет, бариерната функция и в крайна сметка да допринесе за тежестта на заболяването, както се наблюдава при такива пациенти.

Други полезни примери за производни на индол

Концентрациите на карбазоли могат да бъдат увеличени от други диетични съединения като кверцетин, ресвератрол и куркумин, както беше показано наскоро [18]. Тези съединения индуцират цитохром P4501A1 по индиректен начин чрез инхибиране на метаболизма на индоловите производни. Индол-3 карбинол (I3C) и неговите производни също могат да имат благоприятен ефект върху костния метаболизъм. Продукт на кондензация на киселина от I3C, 3,3′-дииндолиметан (DIM), предотвратява индуцирана от овариектомия костна загуба чрез потискане на остеокластичната костна резорбция [19]. Въпреки че не е проучено, може да се предположи, че намесата в провоспалителната цитокинова среда в костта, както се наблюдава при остеопороза, може да бъде един от тези защитни механизми. Прилагането на DIM също потиска сигналния път на ядрения фактор kappaB (NF-κB) в микроглии и защитава кортикалните неврони от възпалителна токсичност [20]. Когато се тества върху мишки, DIM отслабва LPS-индуцираното мозъчно възпаление в миши хипокампус. Интересното е, че в този модел I3C не е показал защитни ефекти. Когато мъжки мишки C57BL/6 са получили HFD и са били лекувани интраперитонеално с I3C в продължение на 12 седмици, това е довело до дълбоко подобрение на метаболитното възпаление в мастната тъкан чрез значително намаляване на инфилтрацията на макрофагите и тяхното производство на цитокини [21].

Триптофан: диетична противовъзпалителна аминокиселина

Други противовъзпалителни компоненти на кръстоцветните зеленчуци

Сулфорафанът (SFN), изотиоцианатно съединение от кръстоцветни зеленчуци, предпазва от оксидативен стрес, възпаление и радиационно увреждане. Той инхибира индуцираната от LPS адхезия на моноцити чрез потискане на междуклетъчната адхезионна молекула-1 (ICAM-1) [23]. Освен това SCN също потиска NF-кВ активността в LPS-стимулирани ендотелни клетки и тези противовъзпалителни дейности зависят от вътреклетъчните нива на глутатион. Такъв инхибиторен ефект може да се наблюдава и при миши перитонеални макрофаги [24]. Интересното е, че този противовъзпалителен ефект зависи от ядрения фактор, свързан с еритроид-2 фактор 2 (Nrf2), тъй като не се наблюдава при Nrf2 (-/-) първични перитонеални макрофаги. Nrf2 активира транскрипцията на повече от 500 гена, повечето от които са защитни и противовъзпалителни. Следователно регулирането на Nrf2 от изотиоцианати може да се разглежда като важен аспект на неговата противовъзпалителна способност. Nrf2 беше обсъден за удължаване както на здравето, така и на продължителността на живота. Поради това кръстоцветните зеленчуци могат да се считат за диета с повишаване на Nrf2 и следователно високо полезни свойства.

Като цяло тези данни предполагат, че SFN и гореописаните механизми могат да допринесат за противовъзпалителните свойства на кръстоцветните зеленчуци. SFN също влияе върху способността за фагоцитоза на макрофагите, тъй като повишава фагоцитната активност на RAW 264.7 миши макрофаги [29]. Активирането на фагоцитозата остава важен механизъм за намаляване и изчистване на възпалителните обиди. Наскоро беше показано също, че SFN инактивира инхибиторния фактор на миграцията на макрофагите (MIF), важен възпалителен цитокин [30]. SFN е защитен и при животински модели на възпаление, тъй като увеличава преживяемостта на плъхове с чернодробна недостатъчност, постигната след приложение на D-галактозамин и LPS [31]. Тези ефекти са потенциално постигнати чрез мощната му способност да потиска синтеза на провъзпалителни цитокини като TNF-α и Fas и ROS. SFN има и химиопрофилактични свойства. Прекомерната експресия на циклооксигеназа-2 (COX-2) свързва възпалението и рака и SFN наистина потиска COX-2 в човешките епителни клетки на млечната жлеза след стимулация с 12-O-тетрадеканоилфорбол-13-ацетат (TPA) [32]. Тези ефекти отново са били основно медиирани от NF-κB- и ERK, както е показано в по-ранни проучвания.

Бертероинът (5-метилтиопентил изотиоцианат) е друго съединение от кръстоцветни зеленчуци, което присъства главно в зеле, листа от салата от рукола и синапено масло. Бертероин също намалява LPS-индуцираните провъзпалителни цитокини в RAW 264.7 макрофаги. В ухото на мишката бертероинът потиска индуцираното от ТРА образуване на оток чрез регулиране надолу на COX-2, NF-κB и ERK [33]. Тези автори предполагат, че това съединение може да бъде разработено като локално противовъзпалително средство.

Потенциални токсикологични аспекти на кръстоцветните зеленчуци

Някои по-ранни експериментални проучвания предполагат, че производни на индол могат да имат вредни ефекти, включително насърчаване на развитието на тумора. Високите дози I3C, вероятно никога не постигнати след консумация при хора, показват дозозависима токсичност, включително намаляване на чернодробно намаления глутатион и тежка неврологична токсичност при мишки [34]. В друго проучване, I3C след приложение в продължение на 52 седмици показва тенденция към увеличаване на чернодробните аденоми при плъхове, след като предизвикателството с диетилнитрозамин и честотата на туморите на щитовидната жлеза се увеличи значително [35]. Производни на индол, насърчавани при високи диетични нива на афлатоксин В1 - инициира хепатокарциногенеза при дъговите пъстърви, ефект, който авторите обясняват с наблюдаваното нарастване на естрогенната активност и индукция на изоензими P450 [36]. Друго проучване показва, че лекуваните с I3C плъхове развиват по-малко аденокарциноми на млечната жлеза, но с по-голямо средно тегло на тумор на плъх, което отново предполага, че I3C може да повлияе отрицателно на растежа на тумора [37]. Също така е показано, че I3C повишава регулирането на гените, свързани със сигналните пътища за клетъчен растеж и пролиферация, което предполага, че поне в този модел I3C може да доведе до токсигеномен профил [38].

Човешките клинични данни не подкрепят горните експериментални открития, въпреки че клиничните изпитвания, фокусирани върху приема на кръстоцветни зеленчуци, са рядкост. Неотдавнашен мета-анализ предполага, че консумацията на кръстоцветни зеленчуци може да намали риска от рак на яйчниците [39]. В голямо европейско кохортно проучване консумацията на зеленчуци, но не и на плодове, е свързана с по-ниска честота на хепатоцелуларен карцином [40]. Сборен анализ на три италиански проучвания за контрол на случаите показа, че средиземноморската диета намалява риска от рак на ендометриума [41]. Много голямо проучване от Великобритания демонстрира, че диета, обогатена със зеленчуци и пресни плодове, намалява както честотата на сърдечно-съдови заболявания, така и рак [42]. Всички тези проучвания подкрепят полезните ефекти на консумацията на зеленчуци върху човешкото здраве, въпреки че са необходими повече проучвания, специално насочени към ефектите на индоловите производни.

Заключения

Съществува решаваща и вълнуваща връзка между храната, имунитета и микробиотата. Много диетични компоненти влияят на тези взаимодействия. Диетичните компоненти упражняват доминиращо про- или противовъзпалително въздействие върху гостоприемника. Здравословната диета може да съдържа балансирана смес от про- и противовъзпалителни диетични компоненти. Знанията в тази област се увеличиха драстично през последните години. Характеризирани са основните играчи в диетата и техните потенциални механизми и как те могат да действат вредно или полезно за домакина. Интервенционалните проучвания също показват, че хранителните фактори имат силно въздействие върху микробиотата и по този начин могат да упражнят много имуномодулиращи ефекти. Въпреки това ще бъде важно да се извършат съответните клинични проучвания през следващите години, за да се получат по-дълбоки механистични прозрения. Такива проучвания могат да доведат до разработване на функционални храни, с благоприятни и дори терапевтични ефекти върху имунната система. Следователно храната в бъдеще може да се използва в клиничната медицина за профилактика и лечение на различни заболявания.

Препратки

Veldhoen M, Brucklacher-Waldert V. Диетични влияния върху чревния имунитет. Nat Rev Immunol. 2012; 12: 696–708.

Estruch R, Ros E, Salas-Salvado J, Covas MI, Corella D, Aros F, et al. Първична профилактика на сърдечно-съдови заболявания със средиземноморска диета. New Engl J Med. 2013; 368: 1279–90.

Tilg H, Moschen AR. Храна, имунитет и микробиом. Гастроентерология. 2015; 148: 1107–19.

Tilg H. Диета и чревен имунитет. New Engl J Med. 2012; 366: 181–3.

Li Y, Innocentin S, Withers DR, Roberts NA, Gallagher AR, Grigorieva EF, et al. Екзогенните стимули поддържат интраепителни лимфоцити чрез активиране на арил въглеводородния рецептор. Клетка. 2011; 147: 629–40.

Kiss EA, Vonarbourg C, Kopfmann S, Hobeika E, Finke D, Esser C, et al. Природните арил въглеводородни рецепторни лиганди контролират органогенезата на чревните лимфоидни фоликули. Наука. 2011; 334: 1561–5.

Owyang C, Wu GD. Чревният микробиом в здравето и болестите. Гастроентерология. 2014; 146: 1433–6.

Moschen AR, Wieser V, Tilg H. Диетични фактори: основни регулатори на чревната микробиота. Черния дроб. 2012; 6: 411–6.

Lee JY, Sohn KH, Rhee SH, Hwang D. Наситените мастни киселини, но не и ненаситените мастни киселини, индуцират експресията на циклооксигеназа-2, медиирана чрез Toll-подобен рецептор 4. J Biol Chem. 2001; 276: 16683–9.

Huang S, Rutkowsky JM, Snodgrass RG, Ono-Moore KD, Schneider DA, Newman JW, et al. Наситените мастни киселини активират TLR-медиирани провъзпалителни сигнални пътища. J Lipid Res. 2012; 53: 2002–13.

Galli C, компютър Calder. Ефекти от приема на мазнини и мастни киселини върху възпалителните и имунните реакции: критичен преглед. Ann Nutr Metab. 2009; 55: 123–39.

Pendyala S, Walker JM, Holt PR. Диетата с високо съдържание на мазнини е свързана с ендотоксемия, която произхожда от червата. Гастроентерология. 2012; 142: 1100–1. e2.

Ding S, Chi MM, Scull BP, Rigby R, Schwerbrock NM, Magness S, et al. Диета с високо съдържание на мазнини: бактериалните взаимодействия насърчават чревното възпаление, което предхожда и корелира със затлъстяването и инсулиновата резистентност при мишки. PLOS ONE. 2010; 5: e12191.

Ghosh S, Molcan E, DeCoffe D, Dai C, Gibson DL. Диетите, богати на n-6 PUFA, предизвикват чревна микробна дисбиоза при възрастни мишки. Br J Nutr. 2013; 110: 515–23.

Jiang Y, Wu SH, Shu XO, Xiang YB, Ji BT, Milne GL, et al. Приемът на кръстоцветни зеленчуци е обратно корелиран с нивата на циркулиращи проинфламаторни маркери при жените. J Acad Nutr Diet. 2014; 114: 700–8. e2.

Wang X, Ota N, Manzanillo P, Kates L, Zavala-Solorio J, Eidenschenk C, et al. Интерлевкин-22 облекчава метаболитните нарушения и възстановява лигавичния имунитет при диабет. Природата. 2014; 514: 237–41.

Julliard W, Fechner JH, Mezrich JD. Арил въглеводородният рецептор отговаря на имунологията: приятел или враг? Малко и от двете. Преден имунол. 2014; 5: 458.

Mohammadi-Bardbori A, Bengtsson J, Rannug U, Rannug A, Wincent E. Кверцетин, ресвератрол и куркумин са косвени активатори на арилния въглеводороден рецептор (AHR). Chem Res Toxicol. 2012; 25: 1878–84.

Yu TY, Pang WJ, Yang GS. 3,3’-дииндолилметанът увеличава костната маса чрез потискане на остеокластичната костна резорбция при мишки. J Pharmacol Sci. 2015; 127: 75–82.

Kim HW, Kim J, Kim J, Lee S, Choi BR, Han JS, et al. 3,3’-дииндолилметанът инхибира индуцираната от липополизахарид микроглиална хиперактивация и отслабва мозъчното възпаление. Toxicol Sci. 2014; 137: 158–67.

Chang HP, Wang ML, Hsu CY, Liu ME, Chan MH, Chen YH. Потискане на свързаните с възпалението фактори чрез индол-3-карбинол при мишки, хранени с високо съдържание на мазнини и в изолирани, съвместно култивирани макрофаги и адипоцити. Int J Obes. 2011; 35: 1530–8.

Zelante T, Iannitti RG, Cunha C, De Luca A, Giovannini G, Pieraccini G, et al. Триптофановите катаболити от микробиота ангажират арил въглеводородния рецептор и балансират лигавичната реактивност чрез интерлевкин-22. Имунитет. 2013; 39: 372–85.

Liu YC, Hsieh CW, Weng YC, Chuang SH, Hsieh CY, Wung BS. Сулфорафанното инхибиране на адхезията на моноцитите чрез потискане на ICAM-1 и NF-kappaB зависи от изчерпването на глутатиона в ендотелните клетки. Vasc Pharmacol. 2008; 48: 54–61.

Lin W, Wu RT, Wu T, Khor TO, Wang H, Kong AN. Сулфорафанът потиска LPS-индуцираното възпаление в перитонеални макрофаги на мишки чрез Nrf2 зависим път. Biochem Pharmacol. 2008; 76: 967–73.

Moon DO, Kim MO, Kang SH, Choi YH, Kim GY. Сулфорафанът потиска TNF-алфа-медиираното активиране на NF-kappaB и индуцира апоптоза чрез активиране на реактивен кислород зависим от вида каспаза-3. Рак Lett. 2009; 274: 132–42.

Shan Y, Lin N, Yang X, Tan J, Zhao R, Dong S, et al. Сулфорафанът инхибира експресията на молекула на междуклетъчна адхезия-1 и молекула на адхезия на съдови клетки-1 чрез зависим от MyD88 път-подобен рецептор-4 в култивирани ендотелни клетки. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2012; 22: 215–22.

Park HJ, Kim SJ, Park SJ, Eom SH, Gu GJ, Kim SH, et al. Фенетил изотиоцианатът регулира възпалението чрез потискане на TRIF-зависимия сигнален път на Toll-подобни рецептори. Life Sci. 2013; 92: 793–8.

Kivela AM, Makinen PI, Jyrkkanen HK, Mella-Aho E, Xia Y, Kansanen E, et al. Сулфорафанът инхибира експресията на ендотелна липаза чрез NF-kappaB в ендотелните клетки. Атеросклероза. 2010; 213: 122–8.

Suganuma H, Fahey JW, Bryan KE, Healy ZR, Talalay P. Стимулиране на фагоцитозата от сулфорафан. Biochem Biophys Res Commun. 2011; 405: 146–51.

Crichlow GV, Fan C, Keeler C, Hodsdon M, Lolis EJ. Структурните взаимодействия диктуват кинетиката на инхибиране на инхибиторния фактор на миграцията на макрофаги от различни превантивни за рак изотиоцианати. Биохимия. 2012; 51: 7506–14.

Sayed RH, Khalil WK, Salem HA, Kenawy SA, El-Sayeh BM. Сулфорафанът увеличава степента на преживяемост при плъхове с фулминантна чернодробна недостатъчност, индуцирана от D-галактозамин и липополизахарид. Nutr Res. 2014; 34: 982–9.

Kim HN, Kim DH, Kim EH, Lee MH, Kundu JK, Na HK, et al. Сулфорафанът инхибира стимулирана от форбол естер IKK-NF-kappaB сигнализиране и експресия на COX-2 в човешки епителни клетки на млечната жлеза чрез насочване на NF-kappaB активираща киназа и ERK. Рак Lett. 2014; 351: 41–9.

Jung YJ, Jung JI, Cho HJ, Choi MS, Sung MK, Yu R, et al. Бертероинът, присъстващ в кръстоцветните зеленчуци, проявява мощни противовъзпалителни свойства в миши макрофаги и миша кожа. Int J Mol Sci. 2014; 15: 20686–705.

Shertzer HG, Sainsbury M. Вътрешна остра токсичност и индуциращи чернодробните ензими свойства на хемопротекторите индол-3-карбинол и 5,10-дихидроиндено [1,2-b] индол при мишки. Храни Chem Toxicol. 1991; 29: 237–42.

Kim DJ, Han BS, Ahn B, Hasegawa R, Shirai T, Ito N, et al. Подобряване чрез индол-3-карбинол на неопластично развитие на черния дроб и щитовидната жлеза в средносрочен модел на полиорганна канцерогенеза при плъхове. Канцерогенеза. 1997; 18: 377–81.

Oganesian A, Hendricks JD, Pereira CB, Orner GA, Bailey GS, Williams DE. Потенциал на хранителния индол-3-карбинол като промотор на инициирана от афлатоксин В1 хепатокарциногенеза: резултати от проучване на тумор върху животни от 9000. Канцерогенеза. 1999; 20: 453–8.

Malejka-Giganti D, Niehans GA, Reichert MA, Bliss RL. Лечението след започване на лечение на плъхове с индол-3-карбинол или бета-нафтофлавон не потиска 7, 12-диметилбенз [а] антрацен-индуцирана карциногенеза на млечните жлези. Рак Lett. 2000; 160: 209–18.

Тилтън SC, Givan SA, Pereira CB, Bailey GS, Williams DE. Токсикогеномно профилиране на чернодробните туморни промотори индол-3-карбинол, 17бета-естрадиол и бета-нафтофлавон в дъгова пъстърва. Toxicol Sci. 2006; 90: 61–72.

Hu J, Hu Y, Hu Y, Zheng S. Приемът на кръстоцветни зеленчуци е свързан с намален риск от рак на яйчниците: мета-анализ. Asia Pac J Clin Nutr. 2015; 24: 101–9.

Bamia C, Lagiou P, Jenab M, Aleksandrova K, Fedirko V, Trichopoulos D, et al. Консумация на плодове и зеленчуци във връзка с хепатоцелуларен карцином в многоцентрово европейско кохортно проучване. Br J Рак. 2015; 112: 1273–82.

Filomeno M, Bosetti C, Bidoli E, Levi F, Serraino D, Montella M, et al. Средиземноморска диета и риск от рак на ендометриума: обобщен анализ на три италиански проучвания за контрол на случая. Br J Рак. 2015; 112: 1816–21.

Oyebode O, Gordon-Dseagu V, Walker A, Mindell JS. Консумация на плодове и зеленчуци и смъртност от всички причини, рак и ССЗ: анализ на здравното проучване за данните в Англия. J Epidemiol Community Health. 2014; 68: 856–62.

Endres S, Ghorbani R, Kelley VE, Georgilis K, Lonnemann G, van der Meer JW, et al. Ефектът на хранителните добавки с n-3 полиненаситени мастни киселини върху синтеза на интерлевкин-1 и фактор на туморна некроза от мононуклеарни клетки. New Engl J Med. 1989; 320: 265–71.

Признание

Благодарим на секретарската помощ от г-жа Стефани Федершпил-Клайнханс.

Финансова подкрепа

Херберт Тилг е подкрепен от инициативата за върхови постижения (Центрове за компетентност за отлични технологии - COMET) на Австрийската агенция за насърчаване на научните изследвания FFG: Изследователски център за върхови постижения в съдовото остаряване Тирол, VASCage (K-Project Nr. 843536), финансирана от BMVIT, BMWFW, Wirtschaftsagentur Wien и Standortagentur Tirol.

Информация за автора

Принадлежности

Катедра по вътрешни болести I, ендокринология, гастроентерология и метаболизъм, Медицински университет Инсбрук, Инсбрук, Австрия

Можете също да търсите този автор в PubMed Google Scholar