P.B. и Г.Т. допринесе еднакво.

оксинтомодулин

Резюме

ОБЕКТИВЕН Roux-en-Y стомашен байпас (RYGB) увеличава постпрандиалната секреция на глюкагоноподобен пептид 1 (GLP-1), оксинтомодулин (OXM) и пептид YY (PYY). Подкожната инфузия на тези хормони (“GOP”), имитираща нивата след хранене, намалява енергийния прием. Нашата цел беше да изследваме ефектите на GOP върху гликемията и телесното тегло, когато се дава в продължение на 4 седмици на пациенти с диабет и затлъстяване.

ПРОЕКТИРАНЕ И МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНИЯТА В това единично заслепено механистично проучване пациентите със затлъстяване с преддиабет/диабет са рандомизирани на GOP (n = 15) или инфузия с физиологичен разтвор (n = 11) в продължение на 4 седмици. Проучихме също 21 пациенти, които са претърпели RYGB и 22 пациенти, които са спазвали много нискокалорична диета (VLCD) като неслепи сравнения. Измерваните резултати са 1) телесно тегло, 2) нива на фруктозамин, 3) глюкоза и инсулин по време на тест за смесено хранене (MMT), 4) енергийни разходи (EE), 5) енергиен прием (EI) и 6) средна глюкоза и мерки на променливостта на глюкозата по време на непрекъснато проследяване на глюкозата.

РЕЗУЛТАТИ GOP инфузията се понася добре през 4-седмичния период. Имаше по-голяма загуба на тегло (P = 0,025) с GOP (средна промяна -4,4 [95% CI -5,3, -3,5] kg) спрямо физиологичен разтвор (-2,5 [-4,1, -0,9] kg). GOP доведе до по-голямо подобрение (P = 0,0026) на фруктозамин (-44,1 [-62,7, -25,5] µmol/L) спрямо физиологичен разтвор (-11,7 [-18,9, -4,5] µmol/L). Въпреки по-малката загуба на тегло в сравнение с RYGB и VLCD, GOP доведе до превъзходен глюкозен толеранс след дразнене на смесено хранене и намалена гликемична вариабилност в сравнение с RYGB и VLCD.

ЗАКЛЮЧЕНИЯ GOP инфузията подобрява гликемията и намалява телесното тегло. Той постига превъзходен глюкозен толеранс и намалена вариабилност на глюкозата в сравнение с RYGB и VLCD. GOP е жизнеспособна алтернатива за лечение на диабет с благоприятно въздействие върху телесното тегло.

Въведение

Бариатричната хирургия, по-специално стомашният байпас на Roux-en-Y (RYGB), остава най-ефикасното лечение за затлъстяване и диабет тип 2 (T2DM). Гликемичното подобрение след RYGB превъзхожда интензивното медицинско лечение и се поддържа, като степента на ремисия на диабета е 26–29% на 5 години (1). Механистичните проучвания показват ранно подобряване на чернодробната чувствителност към инсулин и по-късно на периферната чувствителност към инсулин, както и функцията на β-клетките (2). Предложените механизми включват ранно постхирургично ограничаване на калориите; постпрандиална секреция на хормоните на ситостта, глюкагон-подобен пептид 1 (GLP-1), оксинтомодулин (OXM) и пептид YY (PYY), намалена секреция на орексигенния хормон грелин, байпас на проксималното тънко черво и намалена секреция на „ антиинкретин, “промени в метаболизма на жлъчните киселини, промени в състава на микробиотата в червата, препрограмиране на метаболизма на чревната глюкоза и увеличаване на енергийните разходи, между другото (3). Точният принос от всеки механизъм обаче не е ясен.

GLP-1, OXM и PYY се освобождават от L клетките на тънките черва и дебелото черво и тяхната следпрандиална секреция се увеличава няколко пъти след RYGB (4,5). GLP-1 е инсулинотропен и намалява приема на храна. Неговите аналози са утвърдено лечение за диабет (6), както и затлъстяване (7). OXM е двоен агонист на GLP-1 и глюкагоновите рецептори (8), който намалява приема на храна (9) и увеличава енергийните разходи (10), което води до загуба на тегло (11). PYY действа за намаляване на апетита и приема на храна след хранене (12,13). Комбинации от GLP-1 и PYY (14,15), OXM и PYY (16) и GLP-1 и глюкагон (17) имат синергични ефекти върху приема на храна.

Възпроизвеждането на нивата на постпрандиалния чревен хормон след RYGB е възможно с помощта на непрекъсната подкожна инфузия на комбинация от GLP-1, OXM и PYY („GOP”). Това е безопасно, приемливо и доведе до намаляване на общия енергиен прием ad libitum в сравнение с плацебо за 10,5-часова инфузия (5). Непрекъснатата подкожна инфузия избягва развитието на остри върхове и води до постепенно покачване към стабилни плазмени нива на чревния хормон (5), което подобрява поносимостта. Ако е необходимо за подобряване на поносимостта, инфузията може да се спре или скоростта да се намали, като нивата на хормоните реагират в рамките на 1 час поради краткия им полуживот. Това не е възможно при инжекции на аналози, притежаващи разширена фармакокинетика. И накрая, непрекъснатите подкожни инфузии са често срещано явление при лечението на диабет, което показва неговата практичност в ежедневието.

Поради това предположихме, че инфузията на GOP, давана в продължение на 4 седмици в условия на „свободен живот“, ще намали телесното тегло и ще подобри гликемията в сравнение с плацебо от 0,9% физиологичен разтвор (наричан по-долу „физиологичен разтвор“). За да сравним метаболитните ефекти на GOP с тези на RYGB, ние изследвахме група пациенти, претърпели операция. За да сравним ефектите на GOP с прости диетични ограничения, ние проучихме група пациенти, които спазваха 800 kcal/ден много нискокалорична диета (VLCD).

Изследователски дизайн и методи

Дизайн на проучването и участници

Това механистично проучване се проведе в Националния институт за здравни изследвания (NIHR) Imperial Clinical Research Unit в болница Hammersmith, Лондон, от юли 2016 г. до октомври 2018 г. Това беше едно-сляпо рандомизирано контролирано проучване, сравняващо две инфузионни групи (GOP или физиологичен разтвор) ) при пациенти със затлъстяване и преддиабет или T2DM. Набрани са още две подобни неслепи групи пациенти, подложени на RYGB и пациенти след диета с VLCD. Потенциални доброволци за групите GOP, физиологичен разтвор и VLCD бяха наети от клиники в Имперския център за тегло (IWC) или от реклами във вестници, докато пациентите, които вече са вписани за операция в IWC, бяха наети да формират групата RYGB.

Критерии за включване и изключване

Основни критерии за допустимост бяха участници от мъжки или женски пол на възраст между 18 и 70 години, отговарящи на критериите на Националната здравна служба на Обединеното кралство (NHS) за бариатрична хирургия и с диагноза преддиабет (нарушена глюкоза на гладно, нарушен глюкозен толеранс или HbA1c от 6,0–6,4 % [42–47 mmol/mol]) или T2DM съгласно критериите на Световната здравна организация. Пациентите, които са имали диабет, са имали стабилен HbA1c ≤9,0% (75 mmol/mol) или на диета, или само на един орален хипогликемичен агент. Основни критерии за изключване са всякакви съпътстващи заболявания или лекарства, които могат да компрометират валидността и аспектите на безопасността на проучването, настоящата история на тютюнопушенето, бременността и анамнеза за хранителни разстройства или ограничени хранителни навици, оценени от SCOFF и холандския въпросник за хранително поведение (DEBQ ) въпросници (18–20).

Интервенции

Инфузионни групи (GOP или физиологичен разтвор)

RYGB група

Доброволците, подложени на RYGB, присъстваха на изследователското звено за основно посещение преди операцията и бяха прегледани на 2, 4 и 12 седмици след операцията. RYGB хирургията е извършена лапароскопски съгласно стандартизирани техники от трима назначени хирурзи в IWC.

VLCD група

Доброволци присъстваха на изследователското звено за посещение на изходно ниво, преди да започнат цялостен заместващ VLCD хранене от 800 kcal/ден в продължение на 4 седмици (план за тегло в Кеймбридж). Те бяха прегледани от диетолог и след това седмично до завършване.

Подробности за метода

Антропометрия и състав на тялото

Телесното тегло и телесният състав бяха измерени с помощта на Tanita T8148.

Тест за смесено хранене

Стандартизиран тест за смесено хранене (MMT) (14 g протеин, 12,9 g мазнини, 39,6 g въглехидрати, 330 kcal, 137,5 ml) (Ensure Compact, Abbott) е прилаган преди и в края на всяка интервенция. Кръв за нива на глюкоза, инсулин и глюкагон е взета проба при t = −30, 0, 15, 30, 60, 120, 180 и 240 минути от приема на хранене чрез постоянна канюла, поставена в антекубиталната ямка. Оценките на чернодробната инсулинова чувствителност (въз основа на интерактивната оценка на модела на хомеостаза с 24 променливи [iHOMA2% S]) са получени от нивата на глюкоза и инсулин на гладно (21).

Непрекъснат мониторинг на глюкозата

Субектите бяха снабдени с устройство за непрекъснато следене на глюкозата (CGM) (Dexcom G4 Platinum) преди основното им посещение и на 3-та седмица от интервенцията. Данните бяха събрани в продължение на 7 дни при свободни условия на живот и бяха анализирани с помощта на калкулатора easyGV (http://www.phc.ox.ac.uk/research/technology-outputs/easygv) за измерване на гликемичната променливост (GV).

Непряка калориметрия и триизмерна акселерометрия за енергийни разходи

Използвана е непряка калориметрия с използване на система с вентилирани качулки (GEM Nutrition) за измерване на разхода на енергия в покой (REE) и индуцирана от диетата термогенеза (DIT) (5). След като индивидът почива в продължение на 30 минути в кресло, REE се измерва на гладно в продължение на 15–20 минути. Измерването на енергийните разходи (EE) се повтаря на 30 минути след поглъщането на MMT, за да се изчисли DIT. ЕЕ, свързано с дейността (AEE), е оценено с помощта на устройство Actiheart (CamNTech).

Ad Libitum и 24-часово измерване на входа на енергия

Проучванията за енергиен прием на енергия (EI) (5) са проведени на изходно ниво и на 4 седмици след инфузиите, но на 12 седмици след RYGB (тъй като тази група не може да понася твърдо хранене на 4 седмици и е възобновила нормалното хранене до 12 седмици). За да се изчисли безплатния живот 24-часов EI, доброволците бяха помолени да попълнят 72-дневни дневници за храна и средни количества за 24 часа, изчислени с помощта на Dietplan7 (Forestfield Software).

Вземане на кръв и анализи

Кръв за фруктозамин се събира в епруветки с активатор на съсиреци и се анализира с помощта на колориметричния метод (коефициент на вариация в рамките на партидата [CV] 2) и декември 2017 г. (за да се включат бъдещи рамена в изследването, които не са докладвани тук). Всички участници предоставиха писмено информирано съгласие и проучването беше проведено в съответствие с принципите на Декларацията от Хелзинки.

Резултати

Базови характеристики

Разположението на доброволците в проучването е показано на допълнителна фигура 2. Налични са данни за 21 субекта, претърпели RYGB, 22, които са следвали VLCD, 15, които са получили инфузия на GOP, и 11, които са получавали физиологичен разтвор. Девет бяха изключени от набора за анализ (шест от GOP и три от физиологичен разтвор) поради технически проблеми с инфузионната помпа, невъзможност за посещение на учебни посещения и несвързани условия, възникнали по време на проучването. Базовите характеристики са изброени в Таблица 1. Първичното сравнение на GOP спрямо физиологичен разтвор не откри значителни разлики в базовите характеристики. RYGB и VLCD доброволците са сходни по тегло с тези в групата на GOP, но имат по-ниски изходни нива на фруктозамин. Повечето доброволци са имали диабет (68–87%), а изходните лечения в по-голямата си част са били равномерно разделени между монотерапия само с диета и метформин.

Изходни характеристики на изследваните пациенти

Нивата на чревния хормон по време на GOP се поддържат на нива след хранене, наблюдавани 4 седмици след RYGB

Нивата на гладно и след хранене на GLP-1, OXM и PYY след MMT са показани на допълнителна фигура 3. Целевите нива на GLP-1, OXM и PYY, еквивалентни на пиковите нива след хранене след RYGB, бяха постигнати и поддържани с помощта на GOP инфузия в дози съответно 4/4/0,4 pmol/kg/min.

GOP води до значително по-голяма загуба на тегло, отколкото физиологичен разтвор

GOP е значително по-ефективен от физиологичен разтвор за намаляване на теглото, при 4,4 kg (процентна промяна спрямо изходното ниво 4,0%), спрямо физиологичен разтвор при 2,5 kg (2,0%) (вж. Таблица 2). Намаленията в теглото са 10,3 kg (8,8%) за RYGB и 8,3 kg (7,6%) за VLCD. Субектите на RYGB и VLCD са загубили значително повече тегло от субектите на GOP. Намаляване на мастната маса и мускулната маса, пропорционално на намаляването на телесното тегло, са регистрирани при всички интервенции (Таблица 2).

GOP води до значително по-голяма загуба на тегло, отколкото физиологичен разтвор

Гликемията се подобрява след GOP, RYGB и VLCD интервенции

Фруктозамин се използва като биомаркер за средна гликемия поради по-бързия му отговор на интервенция за понижаване на глюкозата в сравнение с гликирания хемоглобин. Средното абсолютно намаление на фруктозамин след 4 седмичен GOP (Таблица 3) е 44,1 µmol/L в сравнение с физиологичен разтвор при 11,7 µmol/L. Разликата в ефекта на лечение е 32,4 µmol/L (P = 0,0026, несдвоен t тест). Последващ анализ на чувствителността за изследване на потенциален изходен ефект върху резултатите, използвайки ANCOVA, показва подобна статистически значима разлика в ефекта от лечението между GOP и физиологичен разтвор (P = 0,0001). Както се очаква, RYGB доведе до значително намаляване на фруктозамина (34.0 µmol/L), както и VLCD (28.5 µmol/L). Няма значителна разлика в ефекта от лечението при сравняване на GOP и RYGB или GOP и VLCD.

Гликемията се подобрява след GOP, RYGB и VLCD интервенции

Глюкозата на гладно беше намалена значително както от GOP, така и от инфузия на физиологичен разтвор, но ефектът от лечението с GOP беше значително по-голям, отколкото при физиологичен разтвор (Таблица 3). Глюкозата на гладно спадна също след RYGB и VLCD. GOP има значително по-добър ефект върху лечението на глюкозата на гладно в сравнение с RYGB. Ефектите от лечението на GOP спрямо VLCD върху глюкозата на гладно не се различават значително (Таблица 3).

За да се оцени въздействието на интервенциите върху свободно живеещата гликемия, ние измерихме средната глюкоза и средната амплитудна промяна на глюкозата (MAG, което е индекс на GV, който измерва сумираните абсолютни разлики между последователните показания, разделени на времето между първото и последното измерване на глюкозата) от записите на CGM, направени на изходно ниво и през 3-тата седмица на всяка интервенция (допълнителна фигура 4). GOP значително намалява средната глюкоза с 3.6 mmol/L, докато групата с физиологичен разтвор не вижда значителна промяна в средната глюкоза (Таблица 3). RYGB също намалява средната глюкоза с 2,5 mmol/L. Сравнението на GOP с физиологичен разтвор показва, че ефектът от лечението е значително по-добър при GOP. Пациентите с VLCD не са претърпели CGM.

По отношение на GV, имаше значително намаляване на MAG с GOP, докато групата на физиологичния разтвор не видя значителна промяна в MAG (Таблица 3). Разликата в ефекта на лечение върху MAG между GOP и физиологичен разтвор е значителна. Няма значително намаление на MAG с RYGB. Когато GOP беше сравнен с RYGB, разликата в ефекта от лечението върху този параметър беше значителна.

Динамиката на глюкозата и инсулина по време на MMT се различава между интервенциите

Като се има предвид, че средната гликемия се подобрява както от GOP, така и от RYGB, но GV се подобрява от GOP, но не и от RYGB, анализирахме динамиката на глюкозата и инсулина по време на MMT преди и след интервенции. По време на интервенцията MMT в RYGB, имаше забележим пик на глюкоза след хранене на 30 минути, отразяващ бързия транзит и абсорбция в йеюнума (фиг. 1А), придружен от голям инсулинов пик на 60 минути (фиг. 1В), водещ до изхвърляне на глюкоза и последващ спад на глюкозата. За разлика от това, гликемичният отговор с GOP е почти плосък (фиг. 1Е), придружен от относително малък инсулинотропен отговор (фиг. 1F). VLCD доведе до цялостно намаляване на нивата на глюкозата с ∼2 mmol/L в сравнение с изходното ниво (фиг. 1С), но няма промяна в профила на секреция на инсулин (фиг. 1D).

Динамиката на глюкозата (A, C, E и G) и инсулина (B, D, F и H) по време на MMT тест се различава при интервенциите. Интервенция преди и след RYGB (A и B); интервенция преди и след VLCD (C и D); намеса преди и след GOP (E и F); и интервенции преди и след физиологичен разтвор (G и H). I: Глюкагон отговори на MMT преди и след GOP инфузия в сравнение с групата RYGB. Средства и 95% CI начертани.

Изтичането на глюкоза след хранене по време на MMT, измерено чрез AUC0–240 на глюкозата (Glu), беше сравнено между изходното ниво и след 4 седмици от всяка интервенция. Налице е дълбоко намаляване на AUC0–240 на Glu след GOP, докато няма значителна промяна след физиологичен разтвор. GOP доведе до намаляване на AUC0–240 на инсулина (Ins) и отново няма значителна промяна в Ins AUC0–240 след физиологичен разтвор (допълнителна таблица 2). RYGB доведе до значително общо намаляване на AUC0–240 на Glu, но ефектът от лечението беше подобен между GOP и RYGB. RYGB обаче причинява увеличение на Ins AUC0–240 в сравнение с спада с GOP (допълнителна таблица 2). Установихме значително намаляване на AUC0–240 на глюкозата с VLCD, но ефектът от лечението беше значително по-добър при GOP от VLCD. VLCD също доведе до намаляване на Ins AUC0–240 (допълнителна таблица 2).

Също така изследвахме динамиката на секрецията на глюкагон в отговор на MMT в групите GOP и RYGB. Нивата на глюкагон на гладно не се променят преди и след интервенциите. Доброволците от GOP показаха повишаване на секрецията на глюкагон след изхранване на изходно ниво. Когато се дава GOP, това повишение след хранене е потиснато. За сравнение, RYGB проявява пик в секрецията на глюкагон както преди, така и след интервенцията (фиг. 1I).

GOP и RYGB намаляват EI и REE

Безопасност и поносимост