Дмитро Филимонов 1,3, Станислав Евтушенко 3, Александър Ереско 2, Анна Федорова1, Маргарита Белоцерковская 1 и Надежда Трубникова 1

1 Катедра по експериментална хирургия, В.К. Институт по спешна и реконструктивна хирургия Гусак, Украйна

2 Л. М. Литвиненко Институт по физико-органична химия и химия на въглищата, Украйна

3 М. Горки Донецки национален медицински университет, Украйна

Дмитрий Филимонов, д.м.н., В.К. Институт по спешна и реконструктивна хирургия Гусак, Катедра по експериментална хирургия, Донецк, Украйна.

Дата на получаване: 18 февруари 2020 г .; Дата на публикуване: 05 март 2020 г.

Резюме

Заден план: Според скорошни проучвания, хормоните на щитовидната жлеза могат да имат различни ефекти върху тежестта на инсулта, хода и резултата, но основните механизми на тази асоциация все още са неясни.

Обективен: Целта беше да се определи връзката на хормоните на щитовидната жлеза по време на инсулт с тежестта на инсулта и резултата от клиничното проучване.

Методи: В това проучване са включени 168 възрастни пациенти с остър исхемичен инсулт. Концентрациите на свободен T3 (fT3), свободен T4 (fT4), TSH и основни рискови фактори за инсулт бяха оценени в рамките на 24 часа от появата на симптомите. Неврологичният дефицит е оценен чрез скандинавска инсултна скала (SSS). Дефицитът на деактивиране се определя като mRs резултат ≥3 на 6 месеца след инсулт.

Резултати: ANOVA показа, че SSS резултатите са значително по-високи при пациенти с ниво на fT3 в 4-ти квартил (≥5,35 pmol/l) в сравнение с 2-3-ти квартил (SSS медиана 48 срещу 37, p = 0,0481) и особено за 1-ви квартил (≤ 3 4050 pmol/l, SSS медиана 48 срещу 30, p = 0,0018). При пациенти без предшестващ мозъчен инсулт (n = 124) изходният SSS-резултат се влияе независимо от fT3 (коригиран R2 = 0,49, p Ключови думи: Исхемичен инсулт; Резултат; Тиреоидни хормони; Трийодтиронин

Съкращения: AIS: остър исхемичен инсулт; fT3: Свободен трийодтиронин; fT4: свободен тироксин; TSH: Стимулиращ щитовидната жлеза хормон; CRP: С-реактивен протеин; CI: Поверителен интервал; АТФ: Аденозин дифосфат; SSS: скандинавска инсултна скала; mRs: Модифицирана скала на Ранкин

Въведение

Оцеляването на мозъчната тъкан при исхемия зависи от интензивността на метаболизма, нуждата от кислород, както и от способността да се поддържа редокс потенциала и да се поддържа синтеза на високоенергийни съединения (АТФ и др.). Механизмът на действие на повечето невропротектори се основава на въздействието върху тези процеси [6,7]. През последните десетилетия беше обърнато специално внимание на невропротективните свойства на ендогенни молекули като VEGF, еритропоетин, мозъчен невротрофичен фактор и др. Известно е, че трийодтиронинът, активна форма на тиреоидния хормон тироксин, разделя дишането на тъканите и окислителното фосфорилиране . Този процес води до нарушаване на цикъла на Кребс, намалено производство на АТФ, хипертермия и има потенциално отрицателен ефект при остра церебрална исхемия [8]. От друга страна е известно, че трийодтиронинът има няколко невропротективни ефекта - той допринася за улавянето на невротоксичен глутамат от астроцитите, стимулиране на Na +/K + мембранните канали в невроните, възстановяването на вътреклетъчното рН [9]. По този начин селективният терапевтичен ефект върху метаболизма на щитовидната жлеза (стимулиране или инхибиране на функцията на тиреоидните хормони) може да бъде обещаваща потенциална цел за нови подходи при лечението на инсулт.

През последните години в литературата се появиха повече публикации за възможния ефект на хормоните на щитовидната жлеза върху риска от развитие, тежест и резултат от остър исхемичен инсулт. Въпреки това резултатите от публикуваните трудове са доста противоречиви [10]. И накрая, естеството на влиянието на хипер хипотиреоидизма върху хода и резултата от инсулт все още е неясно.

Цели

Целта на това проучване беше да се определи връзката между маркерите на функцията на щитовидната жлеза и тежестта на неврологичния и функционален дефицит при остър исхемичен инсулт.

Материали и методи

Това проучване е проведено в единния клиничен и изследователски център - В.К. Институт по спешна и репаративна хирургия Гусак (Донецк). В това проучване са включени 168 пациенти (жени - 71, мъже - 97) на възраст от 42 до 78 години с остър исхемичен хетерогенен инсулт. Пациенти с проверен автоимунен тиреоидит или злокачествено заболяване бяха изключени от проучването. В рамките на 24 часа от началото на инсулта бяха анализирани основните рискови фактори за инсулт. Без серумен трийодтиронин (fT3), свободен тироксин (fT4) и тироид стимулаторен хормон (TSH) се определят с помощта на ELISA метод (CHEMWELL EIA-анализатор с DRG-международни комплекти за анализ). Вземането на кръвни проби се извършва в продължение на 24 часа от началото на инсулта. Неврологичният дефицит беше оценен с помощта на скандинавска скала за инсулт (SSS). Лошият резултат от инсулт се приема като 3 или повече точки по модифицираната скала на Ранкин (mRs) след 6 месеца от началото на инсулта. Тиреоидните хормони и нивата на TSH под 25 и над 75 процентила се приемат за съответно „ниски“ и „високи“.

Статистически анализ

Статистическият анализ беше извършен с помощта на софтуера MedCalc v14. Непрекъснатите данни с ненормално разпределение са представени като медиана и 95% CI. За анализ на вариацията на неврологичния дефицит е използван ANOVA метод и пациентите са разделени на подгрупи според нивата на Т3: „хипотиреоиден” (Т3 под 25-персентил), „еутиреоиден” (Т3 в 25-75 персентил), „хипертиреоиден” (Т3 над 75 процентила). За определяне на въздействието на хормоните на щитовидната жлеза върху резултата от инсулт с помощта на логистична регресия пациентите са били дихотомизирани в подгрупи с добър резултат (mRs 0-2) и лош резултат (mRs 3-6).

Резултати

Инсултите в каротидната територия са най-чести (79% от всички пациенти), като атеротромботичният подтип е най-честият (64%). Водещите основни рискови фактори са артериална хипертония (65%), тютюнопушене (42%), коронарна болест на сърцето (29%), предсърдно мъждене (27%). 49 пациенти (28%) са имали анамнеза за TIA или исхемичен инсулт, 119 пациенти са имали исхемичен инсулт, развит за първи път. Демографските характеристики на изследваните пациенти са представени в таблица 1.

Маса 1:Функции на лицето на пациентите преди лечението.

много

Според лабораторните референтни показатели 112 пациенти са имали нива на хормони на щитовидната жлеза в референтни граници, 36 пациенти са имали лабораторен хипотиреоидизъм и 20 пациенти са имали лабораторен хипертиреоидизъм. Разпределението на нивата на хормоните на щитовидната жлеза е представено в таблица 2.

Корелационният анализ, използващ метода на корелация на ранга на Спирман, разкрива положителна статистически значима връзка между нивото на свободния трийодтиронин и тежестта на неврологичния дефицит според скалата на SSS. Установена е и статистически значима връзка между нивото на свободен тироксин и наличието на предсърдно мъждене. Наред с други фактори, се наблюдава обратна корелация между нивото на С-реактивния протеин и тежестта на неврологичния дефицит според SSS скалата (R = -0,397, p = 0,0004). Не са открити други значими взаимовръзки между тиреоидните хормони, тежестта на неврологичния дефицит и наличието на основни рискови фактори за инсулт. Резултатите от корелационния анализ са представени в таблица 3.

Таблица 2:Разпределение на нивата на хормоните на щитовидната жлеза.


Таблица 3:Корелационни връзки между показателите за функцията на щитовидната жлеза, тежестта на неврологичния дефицит и рисковите фактори за инсулт.


Тестът ANOVA показа, че пациентите с ниво на fT3 в IV квартил (≥ 5,35 pmol/L; 95% CI 5,01 - 5,61) са имали по-малко тежък инсулт (по-големи SSS резултати) в сравнение с пациенти с ниво на fT3 в II - III квартил (SSS медиана е 48 точки в Q4 срещу 37 точки в Q2-3, p = 0,0481) и значително по-малко тежък инсулт в сравнение с пациентите, чието ниво на T3 е в първия квартил (≤ 3,4050 pmol/l, медиана на SSS 48 точки в Q4 срещу 30 точки в Q1, p = 0,0018). Резултатите от теста ANOVA са представени на фигура 1.

Резултатът от теста ANOVA предполага, че ниските нива на трийодтиронин са свързани с по-тежък неврологичен дефицит, докато високите нива могат да имат потенциални невропротективни ефекти. Няма статистически значими вариации на SSS оценката в подгрупите на пациентите според нивата на fT4 или TSH.

След 6 месеца 120 пациенти са класифицирани като инсулт с лош резултат и 48 пациенти са имали инсулт с благоприятен изход. Сравнителният анализ показа, че пациентите с лош резултат са по-възрастни, имат значително по-ниско ниво на fT3, по-високи нива на CRP и по-ниско съотношение freeT3 към freeT4 (Таблица 4).

Безплатен Т3 - свободен трийодтиронин, Безплатен Т4 - свободен тироксин, TSH - тиреоид-стимулиращ хормон. За да се изясни връзката между тежестта на неврологичния дефицит и нивото на свободния трийодтиронин в серума, беше извършен регресионен анализ. Унивариантният регресионен анализ показа, че при пациенти с кардиоемболичен инсулт fT4 повлиява благоприятно тежестта на инсулта според скалата SSS (R2 = 0,75, p = 0,0005), но тази връзка намалява след корекция за други рискови фактори за инсулт (възраст, хипертония, каротидна стеноза, ниво на глюкоза, С-реактивен протеин, SSS резултат).


Таблица 4:Тиреоидни хормони, нива на CRP и възраст на пациент с различни резултати от инсулт.


Унивариантната регресия не показва връзка между тежестта на неврологичния дефицит и нивото на трийодтиронин. Въпреки това, след изключване на пациенти с предишен инсулт, беше установена регресивна зависимост на тежестта на неврологичния дефицит от нивото на свободния трийодтиронин (F = 15,7920, p = 0,0002, коригирано R2 = 0,44). Няма значителни разлики в нивата на хормоните на щитовидната жлеза, CRP и SSS резултатите при пациенти с инсулт за първи път и пациенти с анамнеза за инсулт или TIA. За да се потвърди независимият ефект на нивото на fT3 върху тежестта на инсулта и да се изключи влиянието на ко-факторите, беше извършен многовариатен регресионен анализ. Регресионният модел включва основни рискови фактори за инсулт (възраст, артериална хипертония, артериално налягане при приемане, предсърдно мъждене, IHD, диабет, тютюнопушене), С-реактивен протеин, свободен тироксин, TSH, свободно съотношение T3/свободно T4 Променливите бяха въведени регресионния модел, използвайки метода за напред.

В многовариантния регресионен анализ е показано, че независимите фактори, влияещи върху тежестта на неврологичния дефицит при пациенти без предшестващ инсулт, са нивото на свободен трийодтиронин (p = 0,0035) и нивото на С-реактивен протеин (p = 0,0035). Моделът имаше коефициент на вариация F = 17.45 (стр

Биологичната основа на връзката на хипотиреоидизма с хода и резултата от инсулта не е проучена окончателно. В този контекст изследванията на нов клас тиреоидни хормони - тиронамини (декарбоксилирани производни на трийодтиронин) изглеждат обещаващи. Тези вещества са нов клас ендогенни сигнални хормони, които проявяват значителни in vivo ефекти, като например:

1. намаляване на скоростта на основния метаболизъм, намаляване на дихателната честота [15];

2. бърза, дълбока и обратима хипотермия [16];

3. загуба на тегло [17];

4. отрицателни инотропни и хронотропни ефекти, без да се променя абсорбцията на глюкоза и кислород [18];

5. намаляване на нивото на Ca2 + в ендоплазмения ретикулум [19]

6. резистентност към исхемия [20];

7. повишаване нивото на високоенергийни съединения в целевите клетки [21].

Тиронамините имат широк спектър от потенциални невропротективни ефекти, най-значимите от които са индукция на хипотермия и намаляване на скоростта на основния метаболизъм. Според Kristian P. Doyle et al., Интраперитонеалното приложение на тиронамини на лабораторни мишки допринася за намаляване на телесната температура от 37 до 31 градуса по Целзий и значително намалява зоната на инфаркт след преходна церебрална исхемия. В същото време наблюдаваната хипотермия е напълно обратима и не е придружена от никакви странични ефекти, а нейното развитие не е свързано с ефектите на известните механизми на терморегулация [22].

Забележително е, че тиронамините, като производни на L-тироксин, имат антагонистични свойства по отношение на него и метаболитните ефекти на тиронамините са близки до ефектите, наблюдавани при хипотиреоидизъм. Възможно е това явление да е причина за невропротективните ефекти на хормоните на щитовидната жлеза. За да потвърди невропротективните ефекти на тиронамините, аналогът на T0AM (тиронамин) е синтезиран от нашите колеги от Института по физическа органична химия и химия на въглищата Л. М. Литвиненко (Донецк, регион Донбас) за изследване върху експериментален модел на животни. Предварителните резултати показват, че инжектирането на T0AM в доза от 50 mg/kg на лабораторни плъхове (n = 6) води до статистически значимо понижение на телесната температура на експериментални животни в сравнение с контролите (n = 6), независимо от друг агент за хипотермия (халотан). Динамиката на телесната температура след инжектиране на тиронамин е показана на фигура 3. В момента изследването на тиронаминовите невропротективни свойства в експерименталния модел на инсулт продължава в нашия институт (Фигура 3).


Въпреки че през последните години се получават все повече доказателства за влиянието на хормоните на щитовидната жлеза върху риска, протичането и резултата от цереброваскуларно заболяване, естеството и биологичната основа на тази връзка не са окончателно идентифицирани. Това беше основата за започване в нашия институт на комплексно клинично и експериментално проучване, посветено на изследването на възможността за използване на хормони на щитовидната жлеза и техните производни като невропротективна терапия при остър исхемичен инсулт.

Заключение

Проучването показа, че ниското ниво на свободен серумен трийодтиронин по време на началото на инсулт влияе негативно върху тежестта на инсулта при пациенти с инсулт за първи път и може да бъде предиктор за неговия неблагоприятен резултат. Наблюдава се тенденция за връзка между ниско съдържание на свободен трийодтиронин и неблагоприятен резултат от инсулт след 6 месеца. Констатациите показват, че метаболизмът на щитовидната жлеза е не само фактор, влияещ върху хода на исхемичния инсулт, но и потенциална цел за терапевтична корекция. За да се потвърди ефективността на този подход, е необходимо да се проведат допълнителни клинични и експериментални изследвания. Разумно е да се наблюдават нивата на хормоните на щитовидната жлеза по време на инсулт, докато анализът на серумния свободен трийодтиронин може да се използва за прогнозиране на висок риск от неблагоприятен резултат от инсулт. Необходими са допълнителни проучвания, за да се определят възможните благоприятни ефекти на допълнителни добавки Т3 при пациенти с исхемичен инсулт.

Признание

Нашият изследователски екип е искрено благодарен на главния научен консултант професор Станислав Евтушенко, директор на Института по спешна и репаративна хирургия на В. К. Гусак професор Емил Фистал, заместник-директор по научните изследвания на Института по спешна и репаративна хирургия на В. К. Гусак професор Олег Антонюк за критичните коментари и поддържа. Специални благодарности на Татяна Сауткина, ръководител на имунологичната лаборатория на Институт по спешна и репаративна хирургия В. К. Гусак.

Конфликт на интереси

Авторите заявяват, че нямат конкуриращи се интереси.