Стивън Барнс

Катедра по фармакология и токсикология и Център за взаимодействие между хранителни вещества и гени в профилактиката на рака, Университет в Алабама в Бирмингам и Университета в Университета в Алабама в Пърдю в Бирмингам, Ботанически център за свързани с възрастта заболявания, Бирмингам, AL 35294

Резюме

Въведение

Този преглед описва основната биохимия, представя промяната в човешкия геном и ролята на храненето, свързана с хранителната геномика, и представя ролята на времето на конкретни диетични компоненти, върху които се изразяват части от генома. Като пример, ролята на диетичните полифеноли в здравето се обсъжда от гледна точка на хранителната геномика и диететика. И накрая, накратко се обсъжда значението на националните и международните усилия, които са в ход за постигане на плодовете на тази нова област. За прегледи на въздействието на хранителната геномика върху диететиката вижте Afman и Müller (5) и Trujillo et al. (6).

Потокът на биохимична информация

хранителна

Основният път е от ДНК до иРНК до протеини (удебелените линии) и се медиира от множество протеини, включително РНК полимераза и тези на транслационния апарат. Все пак е добре да се оцени, че ензимите контролират синтеза както на ДНК, така и на РНК (техният контрол е представен от пунктирани линии). Информацията преминава от РНК към ДНК чрез действието на обратната транскриптаза. Киназите регулират състоянието на фосфорилиране на комплекса фактор на удължаване-иницииращ фактор 2-гуанозин трифосфат (eIF2-GTP). Мащабната регулация на гените, които се експресират в клетка в определен момент от живота ни, се определя от пост-транслационната модификация на хистони, основни протеини, които се свързват плътно с ДНК. Деацетилирането на хистоните води до потискане на генната експресия.

ДНК е двойно верижна, като всяка верига е огледален образ на другата [изображението се създава чрез съвпадение на цитозин (С) с гуанозин (G) и аденозин (А) с тимидин (Т) и обратно). Информацията в двуверижната ДНК се транскрибира с помощта на РНК полимераза, за да се образува mRNA копие [имайте предвид, че докато копията C/G, G/C и T/A се поддържат, както при ДНК двойките, T се транскрибира в уридин (U) ]. AUG кодонът на иРНК е началният кодон (той също кодира метионин). Нуклеотидната последователност на mRNA се превръща в аминокиселинна последователност чрез „разчитане“ на поредица от съседни триплетни кодони (три последователни нуклеотида). Повечето, но не всички, аминокиселини са кодирани от повече от един триплет кодон.

Сложен набор от малки молекули в клетката представлява нейния метаболом. Метаболомът може да бъде измерен в клетка, в тъкани (мозък, сърце, бъбреци, черен дроб, мускули, яйчници, тестиси и др.) Или в биологични течности (серум/плазма, урина, жлъчка и др.). Това е функция на гените, налични в генома, експресираните гени в транскриптома, транспортерите, които преместват извънклетъчни и вътреклетъчни съединения през клетъчната мембрана, и каталитичната активност и организацията на ензимите в клетката. Метаболомът непрекъснато се променя. Поддържането на елементите на метаболома в определени граници се нарича хомеостаза. За някои съединения диапазонът, който е нормален, е много тесен, например вътреклетъчен АТФ (аденозин трифосфат). За други, например плазмената глюкоза, тя е по-широка. За глюкозата обаче има долна граница, в която се включват различни механизми за доставяне на глюкоза и поддържане на хомеостазата. Тъй като нивата на глюкоза се повишават след хранене, сигналите от инсулина, освободен от панкреаса, служат за увеличаване на транспорта на глюкоза в клетките и за съхраняването й като гликоген и мазнини. Постоянните високи нива на плазмена глюкоза водят до усложнения на захарния диабет поради ниски нива на секреция на инсулин или неуспех да се реагира на инсулин.

Освен захаридите, мастните киселини и аминокиселините, човешкото тяло има изисквания и към други основни съединения в диетата, включително вода, витамини и минерали. Други биоактивни хранителни компоненти, много от които са фитохимикали (растителни химикали), са определени като важни за човешкото здраве. По този начин пълната диета е сложна матрица от хранителни компоненти, често допълнени с билки, растителни продукти и хранителни добавки, съдържащи биоактивни компоненти и витамини/минерали. Предоставянето на тази сложна матрица е предизвикателство за диетолога, който не само определя хранителните вещества, които трябва да се комбинират, за да се направи здравословна диета, но също така формулира методи, базирани на знания от няколко науки, които гарантират, че отделните храни са безопасни и вкусни (в рамките на стандарти на общността, в която работят).

Генетични вариации при хората

И така, ако хората имат даден набор от гени, защо не сме всички еднакви? И ако всички се хранихме здравословно, защо всички не сме еднакво здрави? Отговорът и на двата въпроса е, че въпреки че Homo sapiens е дискретен вид, има разлики в отделните ни геноми. В случай на добре описани едногенни разстройства, има различни мутации, делеции и добавки в определени гени, които водят до отсъствие или дисфункция на протеините, получени от тях. Тъй като всеки родител допринася по едно копие от всеки ген (алел) на децата си, в повечето случаи (но не винаги) и двата алела трябва да бъдат нефункционални, за да може свързаното състояние да се прояви.

Протеините имат широк диапазон от размери от

50 аминокиселини (напр. Инсулин) до> 2500 (напр. Синтаза на мастни киселини - номер за присъединяване> P49327 на http://www.expasy.org). Тези протеини са кодирани от гени, съдържащи 150 до> 7500 нуклеотида. Съответно, някои гени нямат SNP, докато други имат няколко. За индивиди с SNP в множество гени, броят на комбинациите от SNP е ограничен - наблюдаваните блокове на SNP се наричат ​​хаплотипове, комбинации от алели в множество свързани локуси, които се предават заедно. Моделът на SNPs е отражение на генетичното наследство и някои хаплотипове могат да бъдат типични за тези, разположени в определен регион. Тъй като Y-хромозомата при мъжете присъства само в едно копие, тя не подлежи на разбъркване чрез рекомбинация и моделът на SNP в нея установява бащината кръвна линия и географския произход на патрилинейните предци на индивида.

Зависимият от хранителни вещества транскриптом

Анализът на микрочипове се използва за оценка на промените в транскриптома. Въпреки че технологията на микрочиповете се е подобрила значително през последните 10 години, тя все още страда от твърде скъпа цена, за да се преодолее основното ограничение на нейното използване - малкият брой повторения спрямо броя на параметрите (гените), които се тестват. При най-добрите аналитични обстоятелства броят на очакваните разлики между контролна и лекувана група при нулевата хипотеза (т.е. няма разлика) с α, зададен на 0,05 за масив, в който има 10 000 признака (гена), е 500. Този брой не е характерно за анализ на микрочипове - то се отнася и за протеомни и метаболомични анализи. Ранните публикации на данни от ДНК микрочипове се фокусират върху гени, чиято експресия се е променила (нагоре или надолу) 2 пъти. Тези параметри може да са довели до избор на гени, чиято експресия се променя значително, но без биологично значение (17). Ключовият въпрос е да има достатъчно биологични повторения, за да могат да се изчисляват отклоненията. Друг начин за разглеждане на данните от микрочипове е да се определи дали е засегнат цял ​​път, което може да помогне да се идентифицира къде се намира критичен ген или неговия генен продукт.

Друг начин за сортиране на вероятните истински положителни резултати е картирането на наблюдаваните промени върху метаболитните, синтетичните и сигналните пътища в клетката. Група от подобни промени в един и същ път може разумно да се счита за значима. Важна характеристика на изследванията с микрочипове е стандартизирането и записването на всеки аспект на експеримент (18). Следвайки насоките, определени за такива изследвания (стандартите MIAME [Минимална информация за експеримент с микрочипове]) (19), изследователите могат да изтеглят публично достъпни данни от микрочипове (Национален център за биотехнологична информация Gene Omnibus) (20) от експерименти, подобни на тези, които те планират, за да изчислят статистическата мощност, необходима за техния експеримент. По същия начин статистическите тестове на гените и пътищата, променени от хранително вещество, могат да бъдат подсилени чрез комбиниране на набори от данни. Този подход все още не е влязъл на практика в протеомиката и метаболомиката, но вероятно това ще се случи точно както при анализа на микрочипове.

Време на взаимодействие между хранителните вещества и гените

Диетични полифеноли и хранителна геномика

Полифенолите влизат в диетата от голямо разнообразие от ядливи растения. Като част от дейностите на Университета на Алабама в Бирмингамския център за взаимодействие на хранителни вещества-гени, три полифенола (изофлавон генистеин от соя, стилбен транс-ресвератрол от грозде и епигалокатехин-3-галат от зелен чай) се изследват за тяхното роли в превенцията на рака на гърдата. Данните от проучвания върху гризачи сочат, че химиопрофилактичните ефекти на генистеин (25) и богат на проантоцианидин екстракт от гроздови семена (26) зависят от излагането на животните на генистеин или соя по време на отбиването и пубертета. Епидемиологичните данни показват, че излагането на соя (под формата на тофу) в юношеска възраст е критично за благоприятния ефект на соята за намаляване на риска от рак на гърдата (27,28). Подобно на генистеин, транс-ресвератролът, прилаган в диетата (1000 ppm) от раждането до отбиването при плъхове и след това на 100-дневна възраст, причинява 50% намаляване на броя на туморите на млечната жлеза, индуцирани от канцерогени (29). За разлика от това, епигалокатехин-3-галатът, прилаган в питейната вода, няма ефект при този модел.

Променливост на полифенола и профилактика на заболяванията

Соята се състои най-вече от 6 ″ -О-малонилглюкозиди на даидзеин, генистеин и глицитеин (генистеинът е показан в този пример). Ферментацията води до разцепване на цялата глюкозна част, както и претърпяване на хидроксилиране в 6 и 8 позиции. Екстракцията на натрошени соеви зърна с n-хексан за възстановяване на маслата не променя състава на изофлавон. Въпреки това, нагряването за препичане на соевото брашно води до загуба на CO2 от малониловата група, която превръща изофлавона в 6 ″ -О-ацетилглюкозид. Това се случва и за соеви продукти, образувани чрез методи на гореща екструзия, като тези за текстурирани растителни протеини (TVP) или печени продукти (SoyLife ™). Горещото извличане на соя под налягане с вода за получаване на соево мляко води до хидролиза на малониловата група, превръщайки изофлавоните в прости глюкозиди. Продуктите, направени от пълномаслено соево мляко, имат този състав. Някои соеви продукти са проектирани да бъдат много меки и са направени от соево брашно, което е обработено с горещ воден етанол. Този разтворител извлича изофлавоните, така че тези продукти по същество не съдържат изофлавони.

Полифеноли и диететика

Диетата, богата на полифенол, е в съответствие с препоръките за 8-10 порции плодове и зеленчуци на ден, както се препоръчва от Центровете за контрол и превенция на заболяванията (44) и Националния институт за сърце, бели дробове и кръв (45). Изофлавоните са основните полифеноли в соята и соевите храни; проантоцианидините са видни в ябълките, гроздето и много плодове; катехините (флаваноли) са в чайове, особено в зелен чай; ресвератролът е в фъстъците и гроздовата кожа. Интегрирането на тези храни в здравословна и вкусна диета е постижимо. През 2007 г. заведенията за бързо хранене и училищата започнаха да предлагат алтернативи на плодовете и салатата на вездесъщите пържени картофи. Това може да е в отговор на нарастващата информираност на обществото за затлъстяването и промените в поведението, свързано с храненето.

Заключения и предизвикателства в хранителната геномика

Това, което става ясно, когато описанието на хранителната геномика се разгръща, е, че се състои от множество измерения - геномът, комплемента от гени и техните мутации, които са на разположение за експресия, транскриптома (кодиращ протеини и не-протеини кодиращи РНК), протеомът (първични полипептиди, техните посттранслационни модификации и протеинови комплекси), епигеномът (метилирана ДНК и метилирани и ацетилирани хистони), метаболомът (малките ендогенни молекули, които създават енергия и се използват за синтеза на сложни биоактивни междинни продукти, включително липиди, комплекс въглехидрати, протеини и нуклеинови киселини), нутрибиомът (ксенобиотици, получени от храната) и ксенобиомът (други съединения, получени от източници извън тялото - включително замърсители). Анализът на всички тези променливи е значително предизвикателство за изследователя.

Що се отнася до всички проучвания на популациите, техните гени и факторите от диетата, които взаимодействат с тях, основно препятствие за преодоляване е необходимостта да има достатъчно статистическа мощ, за да може да се правят твърди заключения. Изследователите се нуждаят от достатъчно голяма проучвателна група, за да задоволят статистическите изисквания и достатъчна безвъзмездна подкрепа за извършване на такива големи проучвания. Възможността за провеждане на подходящо задвижвани клинични изследвания е проблем дори в САЩ и в най-престижните институции. Koushik et al. (46), използвайки данни, събрани от здравното проучване на медицинските сестри и кохортите на проследяващите медицински специалисти, успяха да покажат в проучване на 376 мъже и жени с колоректален рак и 849 контролни субекта, че пациентите с генотип MTHFR 677TT са имали намален риск от колоректален рак (съотношение на шансовете 0,66; 95% доверителен интервал, 0,43–1,00), но не може да се различи връзката с диетичния метилен статус. Те стигнаха до заключението, че в тяхната работа липсва необходимата статистическа мощ.

Взаимодействието между хранителните вещества и гените се превръща във важна част от политиката за обществено здраве в целия свят, тъй като всяка страна се стреми да осигури най-ефективно здравето и производителността на своите народи чрез стратегии за превенция. Съответно група изследователи с опит в хранителната геномика от 21 различни държави и 5 континента призоваха за международен алианс, който да отговори на най-важните въпроси (47). Координацията на научните изследвания в областта на хранителната геномика се осигурява от Европейската организация за хранителна геномика (48) и Обществото за хранителна геномика (49). Това, което се предвижда от тези групи, са съвместни, многонационални изследвания на основните въпроси в хранителната геномика. Това беше обсъдено задълбочено на конференция през 2007 г., озаглавена „Кои сме и какво ядем: ролята на метаболомиката и хранителната геномика в създаването на здравословни храни и здравословен живот“ (50). Това сътрудничество е аналогично на предимствата, предоставяни от бинокулярно зрение или радиотелескопи с голям масив. Това обаче зависи от международните стандарти за това как трябва да бъдат замислени, изпълнени и анализирани проекти за хранителна геномика. Засега това е в процес на изпълнение.

Благодарности

Подкрепа за UAB Центъра за взаимодействие между хранителни вещества и гени за профилактика на рака се предоставя чрез безвъзмездна помощ (U54> CA100949, S. Barnes, PI) от Националния институт по рака. Подкрепа за изследвания върху растителни продукти и хранителни добавки в университета Purdue University of Alabama в Бирмингам, Ботанически център за свързани с възрастта заболявания се предоставя чрез безвъзмездна помощ (P50 AT00477, Connie M. Weaver, PI) от Националния център за допълнителна и алтернативна медицина и Службата за хранителни добавки на NIH. Редакторските съвети, предоставени от Рут ДеБъск по време на написването на ръкописа, са горещо оценени.

Бележки под линия

Отказ от отговорност на издателя: Това е PDF файл на нередактиран ръкопис, който е приет за публикуване. Като услуга за нашите клиенти ние предоставяме тази ранна версия на ръкописа. Ръкописът ще бъде подложен на редактиране, набиране и преглед на полученото доказателство, преди да бъде публикуван в окончателния си вид. Моля, обърнете внимание, че по време на производствения процес могат да бъдат открити грешки, които биха могли да повлияят на съдържанието, и всички правни откази от отговорност, които се отнасят до списанието, се отнасят до.