Резюме

Въведение

Според СЗО, коронарната болест на сърцето (ИБС) 2 е водещата причина за смърт през последното десетилетие и е причина за 11,2% от всички смъртни случаи през 2011 г. (1). Хиперхолестеролемията или високите концентрации на холестерол в кръвта се отнася до холестерол, пренасян от не-HDL липопротеини и е един от най-разпознатите фактори за развитието на ИБС (2). По този начин общите плазмени концентрации на холестерол ≥5,2 mmol/L или LDL-холестерол ≥2,6 mmol/L са положително свързани с развитието на атеросклероза и ИБС. В мастната тъкан е доказано, че наличието на високи циркулиращи концентрации на LDL нарушава клирънса на TG и генерира други вредни ефекти (3). Ефектите на хиперхолестеролемията (HCE) в тъкани, различни от кръвта, както и системното кръстосано общуване между тъканите не са напълно изяснени (4).

Последните проучвания с животни показват, че в черния дроб, основен орган, участващ в метаболизма на холестерола, HCE може да причини дисфункция на хепатоцитите, фиброза и индукция на развитието на ранните стадии на неалкохолен стеатохепатит (5). Като се има предвид това, е важно да се обърне внимание на ефектите на HCE върху други основни органи на метаболизма и съхранението на холестерола, като мастната тъкан.

При хората концентрацията на адипоцитен холестерол може да достигне до 0,5% от общите липиди, а мастната тъкан представлява най-големият холестеролен пул в нашето тяло (6). Установено е, че затлъстяването води до хипертрофирани адипоцити поради излишък на TG и натрупване на холестерол (7–9). Това от своя страна води до ненормално клетъчно разпределение на холестерола. В резултат на това в тези клетки се наблюдава намален холестерол на плазмената мембрана (PM), последван от повишена течливост (10). Като цяло тези характеристики, предизвикани от TG и претоварването с холестерол, са отличителен белег на нефункционалните адипоцити (9, 11). Независимо от това, малко внимание е обърнато на ефекта на HCE от затлъстяването върху мастната функция.

В последните проучвания върху животни, при които теглото и съставът на мазнините не са били променени, диетите с HCE водят до хипертрофирани адипоцити и анормална мастна функция (12, 13). Неотдавнашни проучвания при хора показаха, че индивиди с HCE и променен плазмен липиден профил нарушават секрецията на адипокин, както и повишени проинфламаторни маркери и други характеристики, свързани с дисфункцията на мастната тъкан (14). Нещо повече, тези ефекти са отслабени с помощта на лекарства за понижаване на холестерола в плазмата, като 3 хидрокси-метил-глутарил-коензим А (HMG-CoA) редуктазни инхибитори (15) и езетимиб, който се свързва с Niemann-Pick C1-подобен 1, инхибиращ холестерола абсорбция (16).

Претоварването с холестерол също може да повлияе на експресията на протеини, свързващи елементите на стерол (SREBP), чрез отрицателна обратна връзка (17). Намалената експресия на SREBP ще доведе до намалена експресия на пероксизом PPARγ2 и последващо намаляване на гените надолу по веригата, участващи в развитието на адипоцитите (18–20). Този път беше потвърден с използване на PPARγ2 агонист, който възстанови капацитета на адипоцитна диференциация на стромални клетки, получени от мастна мастна тъкан (mASC) (17).

Целта на този преглед е да представи в перспектива новите доказателства за независимия от затлъстяването ефект на HCE в мастната тъкан и да противопостави тази информация на по-добре признатата роля на затлъстяването върху адипоцитната дисфункция.

Текущо състояние на знанието

Зависими от затлъстяването ефекти на холестерола в адипоцитите.

Адипоцитите имат уникалната характеристика да съдържат много ниски количества холестерол в естерифицирана форма (6). Това се различава от няколко типа клетки, включително хепатоцити, надбъбречни клетки, пяна макрофаги и други (5, 21). Всъщност само в + моноцити (40).

В друго важно проучване in vitro, mASCs са лекувани с Chol: MbCD, за да имитират претоварване с холестерол. Установено е, че Chol: MbCD повишава естерифицирания холестерол и има слаб ефект във вътреклетъчните концентрации на свободен холестерол. Това доведе до повишена пролиферация и намалена диференциация в зрели адипоцити (17). В допълнение, плазмените и протеиновите концентрации на SREBP, ключов транскрипционен фактор за диференциация на адипоцитите (41), и неговият PPARγ2 надолу по веригата, основен транскрипционен регулатор на няколко гена за съхранение на адипоцитни липиди (19), бяха регулирани нагоре. Обобщение на зависимите от затлъстяването и независимите от затлъстяването ефекти на холестерола в адипоцитите е представено в Фиг. 1 .

дисфункция

Холестеролният дисбаланс в адипоцитите може да бъде предизвикан от зависими от затлъстяването и независими от затлъстяването механизми. При зависими от затлъстяване условия, увеличаването на адипоцитите води до увеличаване на повърхността на плазмената мембрана, което води до разреждане на мембранния холестерол. След това SREBP-1 усеща фалшив сигнал за изчерпване на холестерола и става активен, което причинява повишено регулиране на синтеза и усвояването на холестерола, което води до свръхклетъчно натрупване на холестерол. При условия, независими от затлъстяване, холестеролът може да се пренатрупа в адипоцити чрез поемане на липопротеини, потискайки SREBP-1 и неговия PPARγ2 надолу по веригата, което води до понижаване на регулирането на адипогенно свързани гени, като по този начин затъмнява диференциацията и съзряването на адипоцитите. SREBP-1, протеин, свързващ елемент на стерола, регулиращ 1.

Реакции на мастната тъкан към предизвикателствата на холестерола: опити с животни.

Морските свинчета споделят много подобен профил на метаболизма на липопротеините и холестерола с хората, което ги прави отличен модел за изследване на атеросклероза, индуцирана от диета (5, 21, 44). Тествани са независими от затлъстяването, индуцирани от диетата HCE ефекти (13). Натрупването на холестерол е по-голямо в мастната тъкан при морски свинчета, хранени с диета с висок холестерол (HCD). Освен това се наблюдават повишения на концентрациите на провоспалителни цитокини (IL-2, TNF-α, MCP-1) в тази тъкан. В съгласие с тези резултати, адипоцитите от морски свинчета HCE показват повишена инфилтрация на макрофаги, хиперплазия и повишена некроза.

Кръстосан разговор между мастната тъкан и други органи.

Важно е да се спомене, че в повечето от тези проучвания върху животни възпалението на мастната тъкан и неизправността са свързани с развитието на атеросклероза и чернодробни заболявания. Понастоящем не е ясно коя тъкан е първата, която задейства вредното провъзпалително кръстосано говорене на обратна връзка между тъканите, засегнати от HCE. Доказателствата обаче сочат към черния дроб като основен орган, участващ в регулирането на метаболизма на липопротеините (45). Доказано е, че хиперхолестеролемичните морски свинчета развиват характеристики на безалкохолна мастна чернодробна болест, преди да покажат каквито и да било доказателства за атеросклероза (5). При мишки с дефицит на LDL рецептор, високо съдържание на мазнини HCD води до възпаление на хепатоцитите в рамките на 7 дни (46). Чернодробният серумен амилоид А (SAA) и плазмените концентрации на С-реактивен протеин (CRP) са увеличени при няколко животински модела, хранени с HCE диети (13, 45). SAA подобрява свързването на липопротеин-протеогликан в съдовата тъкан, което потенциално може да бъде атерогенен (47). В допълнение, секрецията на много проинфламаторни цитокини се наблюдава в черния дроб по време на HCE състояния (12, 13). Това може да допринесе за хроничната нискостепенна обратна система за възпаление между тази тъкан и мастните депа, влошавайки развитието на ИБС.

Отговор на човешката мастна тъкан към HCE.

Много доказателства от фамилни HCE проучвания при хора потвърждават силните ефекти на това състояние върху развитието на атеросклероза и системно възпаление (48-52). Доказано е, че мастната тъкан е изключително активна метаболитна и ендокринна тъкан, участваща в няколко патологии (53-55). Тъй като мастната тъкан съхранява по-голямата част от холестерола в нашето тяло, изглежда логично да се оценят ефектите на HCE в тази тъкан и нейната роля в развитието на атеросклероза. Въпреки това са проведени малко проучвания върху хора, изследващи ефектите на HCE в мастната тъкан; следователно това ще бъде фокусът на следващия раздел.

Елегантно изследване на Veilleux et al. (56) през 2013 г. изследва връзката между хипертрофия на адипоцитите и метаболитно разстройство при жените. Авторите съобщават, че участниците (n = 207), които са представили хипертрофирани оментални адипоцити, също имат по-високо съотношение общо към HDL-холестерол. Забележително е, че това е независимо от състава и разпределението на мазнините.

Пациентите с ИБС имат променена секреция на адипокин, повишени концентрации на провъзпалителни цитокини и инфилтрация на макрофаги в множество видове мастна тъкан като епикардна и оментална (9, 57). Въпреки че връзката на тези аномалии с HCE не е напълно ясна, беше показано, че статините намаляват и модулират тези вредни ефекти (57).

Заключения

Благодарности

И двамата автори прочетоха и одобриха окончателния ръкопис.

Бележки под линия

2 Използвани съкращения: CD, клъстер на диференциация; CE, естер на холестерола; CETP, протеин за пренос на холестеролов естер; ИБС, коронарна болест на сърцето; Chol: MbCD, холестерол от метил-β-циклодекстрин; CRP, С-реактивен протеин; ДД, диабетогенна диета; ER, ендоплазмен ретикулум; HCD, диета с висок холестерол; HCE, хиперхолестеролемия; HMG-CoA, 3-хидрокси-3-метилглутарил-коензим А; mASCs, стромени клетки, получени от мастна тъкан; MCP-1, моноцитен хемоатрактант протеин 1; вол-LDL, окислен LDL; PM, плазмена мембрана; SAA, серумен амилоид А; SR-B1, потискащ рецептор B1; SREBP, стерол регулаторен елемент, свързващ протеин; WAT, бяла мастна тъкан.