Андреас Бейерлайн

1 Институт по социална педиатрия и юношеска медицина, Университет Лудвиг-Максимилианс, Мюнхен, Мюнхен, Германия,

затлъстяването

Рюдигер фон Крийс

1 Институт по социална педиатрия и юношеска медицина, Университет Лудвиг-Максимилианс, Мюнхен, Мюнхен, Германия,

Андрю Р. Нес

2 School of Oral and Dental Science, Бристол, Великобритания,

Кен К. Онг

3 MRC Epidemiology Unit, Institute of Metabolic Science, Cambridge, Великобритания,

Анализирани данни: AB. Реактиви/материали/инструменти за анализ, допринесени: KKO. Написа хартията: AB RvK ARN KKO.

Резюме

Заден план

Генетичните фактори са важни фактори, определящи наднорменото тегло. Проучихме дали има диференцирани размери на ефекта в зависимост от детския състав на тялото.

Методи

Ние анализирахме данни за n = 4837 деца, записани в Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC), прилагайки квантилна регресия със специфични за пола и възрастта резултати за стандартно отклонение (SDS) на индекса на телесна маса (BMI) или с телесна мастна маса индекс и индекс на маса без мазнини на 9 години като променливи на резултата и „резултат от затлъстяване-риск-алел“, базиран на осем генетични варианта, за които е известно, че са свързани с ИТМ в детска възраст като обяснителна променлива.

Резултати

Квантилните регресионни коефициенти се увеличават с увеличаване на BMI-SDS на детето и проценти на индекса на мастната маса, което показва по-големи ефекти от генетичните фактори при по-високи процентили. Докато асоциациите с BMI-SDS бяха с подобен размер при средни и високи BMI квантили (40-ти персентил и повече), размерите на ефекта с индекса на мастната маса се увеличиха по време на разпределението на целия индекс на мастната маса. Например, индексът на мастната маса на дете с нормално тегло (50-ия процентил) е увеличен с 0,13 kg/m 2 (95% доверителен интервал (CI): 0,09, 0,16) за допълнителен алел, в сравнение с 0,24 kg/m 2 на алел (95% CI: 0,15, 0,32) при деца на 90-ия персентил. Генетичните асоциации с индекса на мазнини без мазнини са по-слаби и ефектите на квантилната регресия са по-слабо изразени от тези върху индекса на мастна маса.

Заключения

Генетичните рискови фактори за наднорменото тегло при деца изглежда имат по-голям ефект върху по-дебелите деца. Взаимодействието на известни генетични фактори с околната среда или неизвестни генетични фактори може да даде потенциално обяснение на тези открития.

Въведение

В световен мащаб се съобщава за нарастващо разпространение на наднорменото тегло в детска възраст [1]. Генетичните фактори са важни фактори, определящи риска от наднормено тегло, както е показано в проучвания за осиновяване и близнаци [2], [3] и в наблюдателни проучвания, сочещи важната роля на индекса на телесна маса на майката (ИТМ) за развитието на наднормено тегло при деца [ 4], [5].

Неотдавнашните проучвания за асоцииране в целия геном (GWA) позволиха да се идентифицират няколко генетични фактора, свързани с детското и възрастното затлъстяване, като варианти на гените FTO и MC4R [6], [7]. Членовете на нашата изследователска група наскоро комбинираха осем генетични варианта (които показаха индивидуални връзки с ИТМ в детството в предишни проучвания) с така наречения „резултат от затлъстяване-риск-алел“ и откриха силни статистически доказателства за положителни връзки на този резултат със средния ИТМ и телесна мастна маса на възраст 9 години [8].

По подобен начин се наблюдават промени в средния ИТМ за фактори на околната среда, които след по-подробен контрол са причинени главно от измествания в горната опашка на разпределението [9], [10]. Например установихме, че докато средната част на разпределението на ИТМ е сходна на възраст 5–6 години при деца, кърмени и хранени с адаптирано мляко, долната опашка показва по-високи стойности при кърмените деца, а горната опашка по-ниски стойности [ 11]. Тези анализи бяха извършени с използването на квантилна регресия [12], [13], статистически метод, който предлага по-всеобхватен подход от широко използваната линейна регресия. Докато линейната регресия се фокусира върху изместванията на средната стойност, квантилната регресия позволява диференциране на изместванията в различните части на разпределението.

Поради това предположихме, че размерът на ефекта на генетичните рискови фактори за наднормено тегло може да бъде по-силен при деца с високо в сравнение с деца с нормален или нисък ИТМ или мастна маса. За да отговорим на този въпрос, ние оценихме ИТМ и зависимите от мастната маса асоциации на генетични рискови фактори за детско затлъстяване чрез квантилна регресия.

Материали и методи

Надлъжното проучване на Avon на родители и деца (ALSPAC) е надлъжно кохортно проучване на детерминантите на развитието, здравето и заболяванията по време на детството и след това и е описано по-подробно на друго място [14]. Първоначално бяха записани 14 541 бременни жени с очаквана дата на раждането между април 1991 г. и декември 1992 г .; 13 971 от децата им са формирали първоначалната кохорта на 1-годишна възраст. Подробна информация е събрана с помощта на самоуправляващи се въпросници, извличане на данни от медицински бележки и връзка с рутинни информационни системи и в изследователски клиники. Етично одобрение за проучването е получено от комисията по закон и етика на ALSPAC и местните комитети по етика на изследователите. Публикуването на окончателния доклад е одобрено от борда на ALSPAC. Комитетът по етика на Лекарската камара на Бавария се отказа от необходимостта от съгласие, тъй като това проучване се основава на анализи на анонимизирани данни.

Теглото и височината в детството са измервани ежегодно между 7 и 11 години в специализирани клиники на ALSPAC Focus от обучен изследователски екип. Височината беше измерена с точност до 0,1 cm с помощта на Leicester Height Measure (Holtain Crosswell, Dyfed), а теглото при носене на бельо беше измерено с точност до 0,1 kg с помощта на електронни везни Tanita. Мастната маса и обезмаслената маса бяха оценени (само) при 9-годишното посещение на изследователската клиника (при което бяха забелязани 7 725 от децата) чрез рентгенова абсорбциометрия с двойна енергия на цялото тяло (DXA) (скенер Prodigy, Лунна радиация Corp, Медисън, Уисконсин, САЩ).

Изчислихме ИТМ като тегло/височина 2 (kg/m 2). За да коригираме пола и възрастта, трансформирахме наблюдаваните стойности на ИТМ в специфични за пола и възрастта резултати за стандартно отклонение (SDS), установени от Световната здравна организация (СЗО, достъпна на: http://www.who.int/growthref/ bg /) използвайки метода LMS [15]. Положението на стойностите на ИТМ на децата в разпределението (квантила) не се е променило значително при адаптиране към възрастта и пола към ИТМ-SDS. За описателни анализи дефинирахме наднорменото тегло и затлъстяването според референтните стойности на ИТМ на Международната работна група за затлъстяването (IOTF) [16]. Изчислихме индексите на мазнини и без мазнини за всяко дете от измервания на DXA на възраст 9 години, като разделихме масата на мазнините и масата без мазнини (kg) на квадратен ръст (m 2) [17].

Налична е информация за генотипа за 7 333 деца по отношение на шест варианта за затлъстяване с GWA, за които по-рано се съобщава, че показват връзка с ИТМ или затлъстяване при деца [6], [7], [18]; тези варианти бяха: rs9939609 (в/близо до FTO); rs17782313 (MC4R), rs6548238 (TMEM18), rs10938397 (GNPDA2), rs368794 (KCTD15), rs2568958 (NEGR1). Освен това включихме вариантите rs925946 (BDNF) и rs7647305 (ETV5) в нашите анализи, за които се съобщава, че са свързани с ИТМ при възрастни [19] и е установено, че са свързани с наднормено тегло при деца в нашето предишно проучване [8]. Както и в последното проучване, ние изчислихме „резултат от затлъстяване-риск-алел“, като преброим общия брой алели за риск от затлъстяване в тези осем генетични варианта. Избран е само един вариант на всеки локус и само индивиди с пълни данни за генотипа при всичките осем варианта са включени в анализите за оценка на затлъстяването-риск-алел. Този резултат се доближава до нормално разпределение и показва линейна връзка с ИТМ SDS на възраст 9 години [8]. Не използвахме „претеглена оценка на затлъстяването-риск-алел“ (с претеглени приноси на всеки вариант според привидния им ефект върху ИТМ на възрастни), тъй като такава претеглена оценка показва по същество същите връзки като непретегления резултат в нашата предишно проучване [8].

Ограничихме нашите анализи до европейци бели европейци плюс едно произволно избрано дете от всяка майка, за което повече от едно дете бяха участвали в проучването (n = 7 146 деца). Общо наборът от данни съдържа n = 4837 наблюдения с пълна информация както за ИТМ за 9 години, така и за оценка на затлъстяването и риска от алел, n = 4613, от които също са записани измервания на мастната маса и масата без мазнини.

статистически анализи

Изчислихме отделни квантилни регресионни модели с BMI-SDS, индекс на мастна маса или индекс на безмаслена маса като променлива на резултата и оценка за затлъстяване-риск-алел като обяснителна променлива, оценявайки 0,03, 0,1, 0,2, ..., 0,9 и 0,97 квантили на съответната променлива на резултата. Нагласихме модели с индекс на мастна маса и безмаслен индекс на масата като резултат за пол, възраст и височина. Моделите за BMI-SDS първоначално не бяха адаптирани към пола и възрастта, тъй като BMI-SDS беше дефиниран въз основа на специфичните за пола и възрастта трансформации. В анализ на чувствителността изследвахме дали корекцията за пол и възраст промени резултатите от моделите за ИТМ-SDS.

Изчислихме 95% доверителни интервали (CI) за оценки на ефекта на квантилната регресия, използвайки методите на bootstrap [12], [20]. Освен това сравнихме резултатите от квантилната регресия с тези от модели на линейна регресия. Този подход е използван в друга литература, свързана с квантилната регресия [9], [12], [20]. За да се даде възможност за директно сравнение с обикновената линейна регресия, ние не изследвахме нелинейни ефекти (като полиномни сплайни) в моделите на квантилната регресия.

Всички изчисления са извършени със статистическия софтуер R 2.6.2 (http://cran.r-project.org), използвайки пакета quantreg.

Резултати

Анализираните деца са имали среден ИТМ от 17,6 kg/m 2, среден BMI-SDS от 0,35 и среден индекс на мастна маса от 4,3 kg/m 2 на 9-годишна възраст (таблица 1). Разпространението на наднорменото тегло (включително затлъстяването) и затлъстяването съгласно критериите на IOTF е съответно 20,5% и 3,9%. Децата, изключени поради липсващи данни за генотип, са сходни по отношение на средните стойности на ИТМ (17,8 kg/m 2), BMI-SDS (0,40) и индекс на мастна маса (4,4 kg/m 2).