Редактиран от Ричард Д. Палмитър, Университет във Вашингтон, Сиатъл, Вашингтон, и одобрен на 31 юли 2009 г. (получено за преглед на 30 април 2009 г.)

функционални

Резюме

Правилното регулиране на енергийната хомеостаза и възпроизводството е от основно значение за фитнеса и оцеляването. Възпроизвеждането е енергоемък процес, а прецизното взаимодействие на регулаторите за енергиен баланс и възпроизвеждане позволява координирано регулиране на тези два процеса. Лептинът, хормон, секретиран от мастната тъкан, играе критична роля както в енергийния баланс, така и в репродукцията. Лептинът се произвежда пропорционално на телесната мастна маса и предава изобилието от енергийните запаси на тялото към мозъка, където действа за регулиране на храненето и енергийните разходи (1). Намаляването на нивото на лептин сигнализира за състояние на отрицателен енергиен баланс, което задейства стабилни контрарегулаторни механизми за увеличаване на храненето. Едно от последствията от отрицателния енергиен баланс е индукция на хипогонадонизъм и инхибиране на репродуктивната функция (2). В съответствие с това схващане, липсата на лептин води до дълбока хиперфагия и безплодие при гризачи и хора (1, 3-5).

Естрогенът, хормон, който е от съществено значение за половото размножаване, играе роля в храненето и регулирането на енергийния баланс. Серумните нива на естроген намаляват по време на отрицателния енергиен баланс (6) и естрогенният дефицит или загубата на функция на естрогенните рецептори (ER) води до повишено хранене и затлъстяване при гризачи и хора (7–10). Храненето и увеличаването на телесното тегло при овариектомирани жени и заместването на естроген обръща такива ефекти (11, 12). Освен това, острата аблация на ER алфа (ERα) в мозъка води до тежко затлъстяване и метаболитен синдром (13). По този начин намалената естрогенна сигнализация също активира регулаторни механизми за увеличаване на телесното затлъстяване. В съответствие с идеята, че естрогенът действа в мозъка, за да регулира енергийния баланс, централното приложение на естроген намалява приема на храна при интактни гризачи на яйчниците (14). Доказано е също, че приемът на храна показва циклични промени през целия яйчников цикъл. Нивата на естроген се повишават точно преди еструса, през което време приемът на храна е най-ниският (11, 12). Подобни наблюдения са правени и при хората: жените са склонни да ядат по-малко по време на 4-дневната периовулаторна фаза на яйчниковия цикъл, което съвпада с повишаване на нивата на естроген (15). Тези циклични промени в храненето отсъстват по време на ановулаторни цикли (16).

За разлика от лептина, основният механизъм, чрез който естрогенът регулира храненето, все още е до голяма степен неизвестен. Предишни проучвания показват, че естрогенът влияе върху ефикасността на храненето на холецистокинин (CCK) и грелин (12). Напоследък е доказано, че естрогенът оказва подобен на лептин ефект, като модулира синаптичните плътности върху POMC невроните, въпреки че идентичността на тези пресинаптични естроген-реагиращи неврони не е известна (14). Въпреки тези констатации не е установено функционалното изискване на специфични невронални подгрупи за медииране на анорексигенния ефект на естрогена. В това проучване ние използваме трансгенен модел на мишка, при който невроните AgRP/NPY са дегенерирани и показват, че невроните AgRP/NPY са функционално необходими за цикличните промени в храненето през естрозния цикъл и че тези неврони са основни цели за анорексигенните ефекти на естрогена.

Резултати

Промени в експресията на Agrp и Npy в целия цикъл на естроуса съвпадат с циклични промени в приема на храна и телесното тегло.

Експресията на ERα е изобилна в ARC на хипоталамуса, но е напълно изключена от AgRP/NPY невроните. Хипоталамусните срезове бяха приготвени от трансгенни мишки, експресиращи GFP в NPY неврони. (A и B) GFP сигналът е силен в ARC (бели стрелки) и показва експресионен модел, характерен за NPY в хипоталамуса. ERα положителни клетки бяха открити в ARC и VMH в хипоталамуса, посочен с бели стрелки (C и D). Установено е обаче, че нула от 2449 GFP положителни неврони е положителна за ERα имунореактивност (E-F). Бяха анализирани общо 24 участъка (брегма -2,46 mm до брегма-1,06) от четири женски и две мъжки мишки. Специфичността на ERα антитялото беше потвърдена, тъй като не беше открит сигнал при мишки с дефицит на ERα.

E2 инхибира индуцираното от гладуване активиране на c-Fos в AgRP/NPY-неврони и повторно хранене.

Е2 инхибира индуцираното на гладно активиране на c-Fos в AgRP/NPY-невроните. (A – F) Хранени и 25-часови гладни женски NPY-hrGFP трансгенни мишки бяха перфузирани. Проведена е имунофлуоресценция, за да се изследва експресията на c-Fos в базомедиалната ARC (Bregma –2,06 до –2,46 mm). NPY невроните бяха идентифицирани чрез експресия на GFP както в ядрото, така и в цитоплазмата. c-Fos имунореактивността е ядрена. При гладни мишки 97,0% от c-Fos положителните клетки (800 от 825 клетки) в този регион са AgRP/NPY неврони. Използвани са седем секции от четири хранени мишки и 14 секции от четири гладни мишки. (G – I) Женските мишки са гладували в продължение на 25 часа (9:00 до 10:00) и са инжектирани или с носител (физиологичен разтвор), или с E2 (150 μg водоразтворим E2) в три времеви точки през този период (9:00, 18:00 на ден 1 и 9 сутринта на ден 2). Мишките бяха перфузирани 1 час след последната инжекция и беше проведена имунофлуоресценция, за да се изследва експресията на c-Fos в базомедиалната ARC (брегма -2,06 до -2,46 mm). Броят на c-Fos положителните клетки бяха количествено определени в панел I. ***, P 1 До кого трябва да бъде адресирана кореспонденцията. Имейл: axudiabetes.ucsf.edu

Принос на автора: L.E.O. и A.W.X. проектирани изследвания; L.E.O. и А.А.П. извършени изследвания; L.E.O. и A.W.X. анализирани данни; и L.E.O., A.A.P. и A.W.X. написа вестника.

Авторите не декларират конфликт на интереси.