Резюме

ОБЕКТИВЕН- Това проучване оценява ефектите на екзенатид, нов инкретинов миметик, при пациенти с хипергликемия с диабет тип 2, които не могат да постигнат гликемичен контрол с комбинирана терапия с метформин-сулфонилурея.

върху

ПРОЕКТИРАНЕ И МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНИЯТА—Проведено е 30-седмично, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване при 733 пациенти (на възраст 55 ± 10 години, ИТМ 33,6 ± 5,7 kg/m 2, A1C 8,5 ± 1,0%; означава ± SD), рандомизирано на 5 μg подкожно оферта за ексенатид (ръце A и B) или плацебо за 4 седмици. След това рамо А остава на 5 μg b.i.d. и рамото B ескалира до 10 μg b.i.d. Субектите продължават да приемат дозата си метформин и са рандомизирани до максимално ефективни (MAX) или минимални препоръчителни (MIN) дози сулфонилурейни производни.

РЕЗУЛТАТИ—Промените на A1C за седмица 30 спрямо изходното ниво (± SE) са -0,8 ± 0,1% (10 μg), -0,6 ± 0,1% (5 μg) и +0,2 ± 0,1% (плацебо; коригиран P 2, включително и A1C стойност от 7,5–11,0%. Дозата на метформин е ≥ 1500 mg/ден, а дозата на сулфонилурейната киселина е поне максимално ефективната доза за 3 месеца преди скрининга. Освен това пациентите са с тегло стабилно (± 10%) в продължение на 3 месеца преди скрининг и не са имали клинично значими (за популация от диабет тип 2) необичайни лабораторни стойности на теста (> 25% извън нормалните лабораторни стойности). Жените са били в постменопауза, хирургично стерилни или са използвали контрацептиви в продължение на поне 3 месеца преди скрининг и продължаване през целия Субектите са изключени, ако са имали доказателства за други клинично значими медицински състояния или са използвали тиазолидиндиони, меглитиниди, инхибитори на α-глюкозидаза, екзогенен инсулин или лекарства за отслабване в рамките на предходните 3 месеца. Други критерии за изключване включват терапия с кортикостероиди, известни лекарства да афектирам ct стомашно-чревна подвижност, лекарства за трансплантация или всяко изследвано лекарство.

Седемстотин тридесет и трима възрастни с диабет тип 2 са участвали в 91 обекта в САЩ (май 2002 г. до август 2003 г.). Общ клиничен протокол беше одобрен за всеки обект от институционален съвет за преглед и в съответствие с принципите, описани в Декларацията от Хелзинки, включително всички изменения чрез ревизията от 1996 г. в Южна Африка (20). Всички участници са предоставили писмено информирано съгласие преди участие.

Това беше балансирано, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано, паралелно групово клинично проучване, създадено след консултация с Американската администрация по храните и лекарствата, за да се оцени гликемичният контрол, главно оценен от A1C, и безопасността. Проучването започва с 4-седмичен, единичен сляп, въвеждащ период с инжектиране на плацебо два пъти дневно. След това субектите бяха рандомизирани в едно от четирите рамена на лечение. Тъй като гаденето е било най-честото нежелано събитие в по-ранни клинични проучвания (21) и постепенното увеличаване на дозата смекчава този страничен ефект, настоящото проучване включва период на аклимация от 4 седмици при по-ниска фиксирана доза екзенатид (5 μg два пъти) в активния третирани рамена (A и B) преди фиксираната доза екзенатид или да се увеличи до 10 μg два пъти (рамо В) или наляво при 5 μg b.i.d. (рамо А) по време на проучването. Плацебо инжекции с обеми, равни на използваните в ръцете A и B, са прилагани в лечебни групи C и D. Проучваното лекарство се инжектира самостоятелно подкожно в корема в рамките на 15 минути преди хранене сутрин и вечер.

Всички субекти продължиха своя предпроучващ режим на метформин. За да се стандартизира употребата на сулфонилурейно производно в клиничното изпитване, субектите са рандомизирани (един за един) до максимално ефективна доза сулфонилурейно производно (група MAX; 4 mg/ден глимепирид, 20 mg/ден глипизид, 10 mg/ден глипизид XL, 10 mg/ден глибенкламид [глибурид], 6 mg/ден микронизиран глибенкламид, 350 mg/ден хлорпропамид, 500 mg/ден толазамид или 1500 mg/ден толбутамид) или до минималната препоръчителна доза (група MIN; 1 mg/ден глимепирид, 5 mg/ден глипизид, 5 mg/ден глипизид XL, 1,25 mg/ден глибенкламид, 0,75 mg/ден микронизиран глибенкламид, 100 mg/ден хлорпропамид, 100 mg/ден толазамид или 250 mg/ден толбутамид). Този подход позволява оценка на влиянието на едновременното дозиране на сулфонилурейна киселина върху риска от хипогликемия. Разпределението на групата за управление на сулфонилурейната киселина не беше заслепено.

По време на сляпата фаза на проучването, дозата на сулфонилурейната киселина може да бъде намалена с 50%, независимо от назначената на субекта група за управление на сулфонилурейната киселина, в случай на едно документирано хипогликемично събитие (концентрация на глюкоза в кръвта 13,3 mmol/l при две последователни посещения на проучване през седмици 18 –24 или ако субект постоянно записва стойности на кръвната захар на гладно с пръст на гладно> 14,4 mmol/l в продължение на поне 2 седмици през седмици 18–24, което не е вторично в резултат на лесно идентифицирано заболяване или фармакологично лечение.

Подгрупа от субекти (кохорта на хранене) е подложена на стандартизиран тест за толерантност към хранене на 1-ви ден (плацебо, прилагано на всички субекти), на 4-та седмица и на 30-та седмица. След еднодневно гладуване от ≥8 часа, субектите получават сутрешната си доза метформин и сулфонилурея в рамките на 1 час от посещението им в клиниката. Екзенатид или плацебо се инжектира 15 минути преди стандартизирана закуска. Размерът на храненето се изчислява индивидуално при скрининга, за да осигури 20% от общите дневни калорични нужди на субекта, с макронутриентен състав от 55% въглехидрати, 15% протеини и 30% мазнини в зависимост от телесното тегло и нивото на активност. Размерът на стандартизираната закуска е един и същ за всеки тестов ден за всеки отделен субект.

Проучете крайните точки

Основните изходни мерки са гликемичният контрол, оценен чрез промяна в А1С, и безопасността. Вторичните цели включват изследване на ефектите на екзенатид върху гладно и след хранене (само кохорта на хранене), плазмени концентрации на глюкоза, телесно тегло, плазмени липиди на гладно и фармакокинетика на екзенатид (само кохорта на хранене).

Статистически анализ

Рандомизацията беше стратифицирана според скрининговите стойности на A1C (използвани са 7%. За субекти с ITT, които са записали стойности за поне едно планирано посещение след измерването на изходното ниво, липсващи данни се вменяват от планирани посещения, използвайки метода на последното пренасяне напред Резултатите са дадени като средни стойности ± SE за популацията ITT, освен ако не е посочено друго. Процентът на субектите, постигнали целеви стойности A1C, е сравнен с помощта на теста на Cochran-Mantel-Haenszel. Извършена е post hoc оценка на промяната в телесното тегло спрямо продължителността на гаденето с помощта на регресионен анализ.

Анализ на безопасността

Общата честота на хипогликемия е по-висока във всяко рамо на лечение с екзенатид в сравнение с плацебо рамото (Таблица 1). Един случай на хипогликемия, изискваща помощ от друг индивид (тежка хипогликемия), но без медицинска намеса, се наблюдава в рамото от 5 μg. Всички други хипогликемични събития са с лека или умерена интензивност и няма оттегляне поради хипогликемия.

На 30-та седмица 49% от лекуваните с екзенатид пациенти (193 от 398) са имали откриваеми титри на анти-екзенатидни антитела, като повечето титри са в ниски граници (1/5 до 1/125 титър). Анти-ексенатидните антитела нямат предсказващ ефект върху величината на гликемичния отговор на индивида или честотата на нежелани събития.

Управление на дозирането на сулфонилурейно производно

В групата на MAX, всички лекувани рамена поддържат относително постоянни нива на дозиране на сулфонилурейни продукти по време на проучването. В групата на MIN дозата на сулфонилурейната киселина е била %64% от дозата на MAX сулфонилурейната киселина във всички рамена на лечение в началото на проучването (изходно ниво). Към 2-та седмица пациентите с MIN намаляват дозата на сулфонилурейната киселина до най-ниската стойност от 30% от дозата MAX в рамките на лечението. Тази ниска доза се поддържа няколко седмици, след което дозите на сулфонилурейната киселина постепенно се увеличават през останалата част от проучването. На 30-та седмица пациентите на плацебо достигнаха ∼94% от дозата MAX в сравнение с ∼79% от дозата MAX в рамената на екзенатид. За двете групи за дозиране на сулфонилурейни продукти имаше сходни общи ефекти върху A1C при сравняване на рамената за лечение с екзенатид с плацебо, но групата MAX имаше малко по-голямо намаление на A1C от изходното ниво (P ≤ 0,0001 за двойни сравнения; Таблица 2). Въпреки това, общата честота на хипогликемия е била по-ниска в групата MIN, с малко затихване на ефектите върху гликемичния контрол.

ЗАКЛЮЧЕНИЯ

Това проучване, проведено при голяма субектна популация, демонстрира, че терапията с екзенатид подобрява гликемичния контрол при пациенти с диабет тип 2, неадекватно контролиран при максимални дози комбинирана терапия с метформин-сулфонилурея. Екзенатид, добавен към терапията с метформин-сулфонилурея, е свързан със загуба на тегло и обикновено се понася добре. Добавянето на екзенатид доведе до подобни благоприятни ефекти при пациенти, чиято доза сулфонилурейно производство първоначално беше намалена до минимално ефективни дози, с по-късно титриране, в сравнение с пациенти, използващи фиксирани максимално ефективни дози сулфонилурейни продукти по време на проучването.

Глюкорегулаторните дейности на новия инкретин миметичен екзенатид включват глюкозозависимо усилване на секрецията на инсулин, потискане на неадекватно висока секреция на глюкагон и забавяне на изпразването на стомаха (15–18, 27–30). Тези ефекти заедно могат да обяснят намаляването на отклоненията от глюкоза след хранене, наблюдавани в тестовете за предизвикателство на хранене, представени в нашия доклад. Способността на екзенатид да подобрява глюкозозависимата секреция на инсулин може да бъде медиирана чрез свързване на ексенатид с панкреатичния GLP-1 рецептор (31). Съобщава се, че при животински модели на диабет и в секреторни клетъчни линии на инсулин екзенатид и GLP-1 подобряват функцията на β-клетките чрез увеличаване на експресията на ключови гени, участващи в β-клетъчната функция, чрез увеличаване на биосинтеза и обработката на инсулин и чрез увеличаване на β-клетките маса чрез множество механизми (18). Данните, получени в проучвания върху животни и хора, също показват, че екзенатидът и GLP-1 намаляват приема на храна, причиняват загуба на тегло и могат да имат сенсибилизиращ инсулин ефект (18,27,32,33). Последният ефект е показан в някои, но не във всички проучвания и има известен въпрос дали очевидният сенсибилизиращ ефект на инсулина, ако се наблюдава, е косвена последица от цялостния подобрен метаболитен контрол и следователно намалена глюкотоксичност или действителен директен ефект.

В настоящото проучване наблюдението на умерено намаляване на плазмената глюкоза на гладно, в съответствие с фармакокинетичния профил на екзенатид, и въпреки това значителен спад на А1С категорично предполага силен ефект на екзенатид върху плазмените концентрации на глюкоза след хранене. Това се потвърждава от продължителното намаляване на концентрациите на глюкоза след хранене, наблюдавано при теста за предизвикване на хранене на седмици 4 и 30. Инкременталната AUC на плазмената глюкоза и средната концентрация през периода след хранене са намалени с ∼60% (рамо от 5 μg) и 90% ( 10-μg рамо) чрез лечение с екзенатид.

Тъй като степента на всяко спадане на A1C зависи от редица фактори (напр. Изходно ниво A1C, фонова терапия и ендогенна β-клетъчна функция), не е възможно директно да се сравни ефикасността на екзенатид в тази популация с ефектите от други агенти, тъй като понастоящем няма налични сравними данни от изпитвания. Може би по-добра мярка за ефикасност е да се изследва делът на пациентите във всяко специфично рамо на лечение, които са успели да постигнат A1C ≤7% при 10- и 5-μg фиксирани дози екзенатид, което е 34 и 27% от пациентите, които завършили съответно проучването в сравнение с 9% от пациентите, получавали плацебо.

Тези резултати са в съответствие с тези, докладвани в друго 30-седмично, плацебо контролирано, фаза 3 проучване (34) на ефектите на екзенатид върху гликемичния контрол и безопасността при пациенти с диабет тип 2, които не успяват да постигнат гликемичен контрол със сулфонилурейни продукти. В това проучване, на 30 седмица, 10-μg екзенатид b.i.d. рамото е имало значителни коригирани с плацебо намаления с ∼1% в A1C и 1.0 kg тегло. В допълнение, намаляване на съотношението проинсулин към инсулин в 10-μg екзенатид b.i.d. рамото показва, че екзенатидът има благоприятен ефект върху β-клетката (34). В паралелно 30-седмично, плацебо-контролирано проучване фаза 3 при пациенти с диабет тип 2, които не успяват да постигнат гликемичен контрол с метформин, 10-μg екзенатид b.i.d. рамото е имало значителни коригирани с плацебо намаления с -0,9% в A1C и -2,5 кг тегло на седмица 30 (35).

Важното е, че лечението с екзенатид не е свързано с повишаване на теглото, което обикновено се наблюдава при гликемичното подобрение, постигнато при други терапии (6,8,10,11), въпреки че в протокола не е включена програма за модификация на поведението. Наблюдаваната прогресивна загуба на тегло е в съответствие с известното действие на екзенатид за намаляване на приема на храна (29,32). Най-честото нежелано събитие, свързано с лечението с екзенатид, е дозозависимо леко до умерено гадене. Гадене се съобщава най-често през първите 8 седмици от терапията и се съобщава по-рядко с напредването на проучването. Въпреки че най-често се съобщава за гадене през първите седмици след започване на терапията, загубата на тегло прогресира в продължение на 30 седмици, като по този начин се подпомага дисоциацията на двата ефекта.

В обобщение, терапията с екзенатид значително подобрява гликемичния контрол при пациенти с диабет тип 2 и е свързана със значителна продължителна загуба на тегло, когато се добавя към често използваната комбинация от метформин и сулфонилурея. Основните нежелани събития са дозозависимо гадене и лека до умерена хипогликемия, която се подобрява чрез подходящи корекции на дозата на сулфонилурейния продукт. Тази нова терапия може да предложи друга възможна възможност за лечение, когато пероралната терапия с две лекарства не успее да поддържа адекватен гликемичен контрол.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Основни изследователи в клиничната изследователска група Exenatide-115 са Л. Abbott, A. Ahmann, J. Albu, R. Arakaki, L. Blonde, J. Buse, E. Busick, P. Casner, L. Chaykin, R. Cherlin, М. Чертман, AJ Cohen, J. Cohen, G. Collins, L. Corn, J. Cyrus, L. Davis, R. DeFronzo, C. de la Garza, S. Duckor, J. Durden, T. Doty, J. Farrell, M.H. Farooqi, N. Fishman, L. Fogelfeld, W. Gaman, S. Garg, WT Garvey, L. Gavin, J. Gilbert, B. Goldstein, A. Gupta, W. Harvey, I. Hartman, C. Herring, B Хоровиц, У. Исли, Д. Джеймс, Р. Джунджа, Р. Каплан, Д. Кейн, Д. Кендъл, Е. Клайн, Т. Кнехт, Й. Копин, С. Лайхтер, М. Маги, С. Магил, D. Martinez, R. McInroy, J. Miller, S. Miller, R. Mills, T. Moretto, P. Moriarty, S. Mudaliar, L. Myers, D. Normandin, P. Norwood, L. Olansky, K Osei, J. Pappas, A. Philis-Tsimikas, J. Pullman, A. Radparvar, P. Reith, LR Reynolds, D. Riff, J. Robinson, R. Rood, J. Rosenstock, S. Schwartz, D. Schumacher, J. Shapiro, G. Silver, W. Smith, J. Snyder, J. Sullivan, B. Troupin, L. Tuttle, C. Vance, M. Weerasinghe, R. Weinstein, D. Weiss, R. Weiss, P. Weissman, F. Whitehouse, K. Williams, N. Winer, M. Wofford, C. Wysham, A. Зайед, Л. Земел.

Диаграма на протокола. Един субект е бил рандомизиран два пъти. И двата скринингови числа са отчетени в рандомизираната популация, но само една е отчетена в популацията ITT. Субекти в 10-μg екзенатид b.i.d. рамото получи 5 μg екзенатид b.i.d. през седмици 0–4. Субектите във всички групи за лечение са били поддържани с метформин и сулфонилурея. Данните са средни ± SD.

Концентрации на глюкоза след хранене в субпопулацията на теста за толерантност към хранене. A: Концентрации на глюкоза след хранене след стандартизирано хранене на ден 1. Субекти във всички групи на лечение са получавали плацебо. Стойностите на AUC за плазмената глюкоза след хранене (15–180 минути) са 2 033 mmol · min · l -1 в рамото с 10 μg екзенатид, 2 089 mmol · min · l -1 в рамото с 5 μg екзенатид и 2090 mmol · min · l -1 в рамото на плацебо. B: Концентрации на глюкоза след хранене след стандартизирано хранене на седмица 30. Геометричните средни стойности на AUC (15–180 минути) са 1,539 mmol · min · l -1 в рамото от 10 μg екзенатид (P = 0,0004 спрямо плацебо), 1,584 mmol · min · l -1 в рамото с 5 μg екзенатид (P = 0,0009 спрямо плацебо) и 2 087 mmol · min · l -1 в рамото на плацебо. Екзенатид или плацебо се прилагат в нулево време. Оценима популация: 10 μg екзенатид, n = 27; 5 μg екзенатид, n = 27; плацебо, n = 23. Субекти в 10-μg екзенатид b.i.d. рамото получи 5 μg екзенатид b.i.d. през седмици 0–4. Субектите във всички групи на лечение са били поддържани на терапия с метформин-сулфонилурейно производно. Данните са средно ± SE.

Зависима от времето честота на субекти, които изпитват гадене, възникващо при лечение (ITT популация).

Най-честите нежелани събития с честота ≥10% във всяка терапевтична група (ITT) *

Промяна в A1C от изходно ниво до 30 седмица и честота на хипогликемия, стратифицирана от група за управление на сулфонилурейни производни (ITT)

Благодарности

Този доклад беше подкрепен от Amylin Pharmaceuticals, Сан Диего, Калифорния, и Eli Lilly, Индианаполис, Индиана.

Авторите благодарят на клиничната изследователска група Exenatide-115 за отличната им помощ при провеждането, докладването и контрола на качеството на изследването, както и на всички пациенти, които доброволно са се включили. Данните, докладвани тук, бяха анализирани от всички автори и всички автори допринесоха и прегледаха окончателния ръкопис. Следните са благодарни за техния ценен принос за провеждането, докладването и контрола на качеството на изследването и за развитието на ръкописа: Мария Айспорна, Томас Биксак, Джени Хан, Джон Холкомб, Орвил Колтерман, Лий Макконел, Дейвид Магс, Лорета Нилсен, Тери Пуон, Джеймс Ръгълс, Анна Мари Расмусен, Лари Шен, Майкъл Сирцега, Кристин Тейлър, Майкъл Траутман, Аманда Варнс, Барбара Уилкинсън, Матю Уинтъл и Липинг Сие.

Бележки под линия

D.M.K. служил е в консултативен панел за Amylin/Lilly; е получил награди от Ели Лили, Амилин, Ново Нордиск и Мерк; и е получил подкрепа за изследвания/безвъзмездни средства от Eli Lilly, Amylin, Novo Nordisk, Merck и GlaxoSmithKline. M.C.R. е получавал хонорари/консултантски такси от Amylin и Amylin/Lilly. JR е участвал в консултативни съвети и е получавал хонорари/консултантски такси от Pfizer, Sanofi-Aventis, Novo Nordisk, GlaxoSmithKline, Takeda, Centocor, Johnson & Johnson и Amylin и е получил безвъзмездна подкрепа от Merck, Pfizer, Sanofi-Aventis, Novo Nordisk, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Takeda, Novartis, AstraZeneca, Amylin, Sankyo и MannKind.

Таблица на друго място в този брой показва конвенционални и Système International (SI) единици и коефициенти на преобразуване за много вещества.

    • Приет на 31 януари 2005 г.
    • Получено на 27 септември 2004 г.
  • ГРИЖА ЗА ДИАБЕТ