Резюме

Обективен: За оценка на ефекта на дулоксетин, инхибитор на повторното приемане на серотонин и норепинефрин, върху телесното тегло на пациенти с голямо депресивно разстройство (MDD).

Метод: Данните за телесно тегло са получени от всички 10 проучвания за регистрация на фаза II и III на дулоксетин при лечение на МДД, както е определено от Диагностично-статистическия наръчник на психичните разстройства, четвърто издание (DSM-IV), извършено от Eli Lilly and Company между февруари 1999 и юли 2003 г. Бяха анализирани както остри (8–9 седмици), така и дългосрочни (26, 34 и 52 седмици) проучвания.

Дулоксетин е показал ефикасност при лечението на голямо депресивно разстройство (MDD) в двойно-сляпо плацебо-контролирани проучвания 14–19 и е лицензиран в САЩ, Европа и другаде за лечение на MDD. Данните за теглото при пациенти с МДД, лекувани с дулоксетин, не са били анализирани преди това изчерпателно. Поради това са анализирани данни от клинични проучвания за остро и дългосрочно лечение, за да се оцени дали дулоксетин има ефект върху теглото при пациенти с МДД.

МЕТОД

Преглед на проучванията

Данните за телесно тегло са получени от всички 10 проучвания за регистрация на фаза II и III на дулоксетин при лечение на МДД, както е определено от Диагностично-статистическия наръчник на психичните разстройства, четвърто издание (DSM-IV), извършено от Eli Lilly and Company между Февруари 1999 г. и юли 2003 г. В допълнение към действителните данни за теглото, във всички проучвания са събрани нежелани събития, свързани с теглото, свързани с лечението (апетит намалява, апетитът се увеличава и анорексия). Назначенията за лечение и съответните подробности за всяко проучване (проучвания 1–10) са обобщени в таблица 1; бяха проведени двойки изследвания по общ протокол. С изключение на проучване 10 и острата фаза на проучване 9 (проучване за превенция на рецидив), всички проучвания са рандомизирани, двойно-слепи и контролирани (с плацебо, флуоксетин и/или пароксетин, използвани като сравнителни средства). В тези проучвания са използвани дози веднъж дневно (два пъти дневно) и два пъти дневно (два пъти дневно). Първичните резултати от всички проучвания (с изключение на проучване 6, което в момента се публикува) са били предварително публикувани (вж. Таблица 1 за цитати). Подходящите комисии за етичен преглед одобриха всички проучвания и участниците в проучването предоставиха подписано информирано съгласие преди участие в проучването.

маса 1.

Описание на основните проучвания за депресивно разстройство, използвани в интегрираните анализи

ефекти

Основният фокус на тези анализи беше върху сравненията на дулоксетин спрямо плацебо. Използвани са сравнения на дулоксетин с флуоксетин и пароксетин, за да се постави сравнението с плацебо в клинично значим контекст. Тъй като пароксетин и флуоксетин не съжителстват в нито едно проучване, ефектите от тези лечения върху телесното тегло не са директно сравнени. Дозите на дулоксетин обхващат терапевтично значимия диапазон на дозите, докато дозите флуоксетин и пароксетин са в долния край на съответните препоръчителни граници на дозите. По този начин сравненията между дулоксетин и активните сравнителни вещества трябва да се тълкуват в светлината на използваните дози.

Статистически анализи

Анализите бяха извършени, като се използва принципът на намерението за лечение, при който всички пациенти бяха включени в групите, в които бяха разпределени на случаен принцип, дори ако пациентът не предприе назначеното лечение, не получи правилното лечение или по друг начин не следвайте протокола. Всички хипотези на лечение бяха тествани с помощта на двустранен α = .05. Анализите бяха извършени с помощта на статистически софтуер на SAS (SAS Institute, Cary, NC).

За някои анализи на остри данни, всички дозови групи на дулоксетин в терапевтично значими граници (40–120 mg/ден) са обединени в 1 група. Този подход създава възможно най-голям брой пациенти на група и избягва объркването на дозата с протокол, който иначе би съществувал.

Набори от данни

Следните стратегии за обединяване на данни бяха използвани, за да съответстват на съответните хипотези, които трябва да бъдат тествани:

1. Остър плацебо контролиран набор от данни. Острите (8–9 седмици) данни от рамовете на дулоксетин и плацебо от проучвания 1–8 бяха събрани и сравнени.

2. Остър набор от контролирани флуоксетин. Данните от рамовете на дулоксетин и флуоксетин от проучвания 1 и 2 бяха събрани и сравнени.

3. Остър контролиран от пароксетин набор от данни. Острите (8 седмици) данни от рамовете на дулоксетин и пароксетин от проучвания 3–6 са събрани и сравнени.

4. Дългосрочни контролирани от плацебо и пароксетин данни. Дългосрочните (34 седмици) данни от 4-те отделни групи на лечение на острата фаза и фазата на продължаване, комбинирани от проучвания 5 и 6, бяха събрани и сравнени.

Освен това, следните набори от данни не включват обединяване на дози дулоксетин или проучвания:

5. Остър неконтролиран набор от данни. Остри (12 седмици) данни на ду-локсетин от проучване 9.

6. Дългосрочен плацебо контролиран набор от данни. Дългосрочни (26 седмици) данни от рамото на дулоксетин и плацебо от проучването 9.

7. Дългосрочен неконтролиран набор от данни. Дългосрочни (52 седмици) данни за дулоксетин от проучване 10.

Анализи на средната промяна

Промяната в теглото от изходното ниво до крайната точка (последното наблюдение на всеки пациент по време на периода на лечение) е сравнена между лечебните групи, като се използва модел на анализ на фиксирани ефекти на вариация (ANOVA). Когато бяха извършени анализи по протоколи, като например острите контролирани с плацебо и остър пароксетин набори от данни, беше използван ANOVA модел с термини за лечение, проучване и взаимодействие лечение по проучване. Ефектите от лечението се оценяват, като се използват суми от квадрати тип III, които претеглят еднакво всяко проучване. Когато бяха анализирани 1 проучване (дългосрочно плацебо контролиран набор от данни) или 2 проучвания, проведени по общ протокол (остри контролирани с флуоксетин и дългосрочни плацебо и пароксетин контролирани набори от данни), моделът ANOVA включваше категоричните ефекти на лечението и следовател. Анализът на дългосрочно контролирания с плацебо и парокс-тин набор от данни, при който само лица, отговарящи на ефикасността, продължават след 8 седмици, също включва изходното тегло. Имаше значително (p ≤? .10) взаимодействие на изследователя по лечение за дългосрочния плацебо контролиран набор от данни, така че взаимодействието беше запазено в модела, използвайки суми от квадрати тип II за сравняване на леченията.

Демографски анализи

Непрекъснатите демографски данни бяха анализирани с помощта на ANOVA модел, който съдържаше термини за изследовател (терминът проучване беше използван за острите плацебо контролирани и остри контролирани от пароксетин набори от данни) и лечение. Категоричните демографски данни бяха анализирани с помощта на точен тест на Fisher (остър флуоксетин контролиран набор от данни) или χ 2 тест (други контролирани набори от данни).

Анализи на подгрупи

Бяха извършени анализи на подгрупи на промяната в теглото за острите плацебо контролирани данни, с подгрупи въз основа на индекса на телесна маса (ИТМ) (2), възраст (Таблица 2 за проучванията за остро лечение и Таблица 3 за проучванията за дългосрочно лечение. Групите за лечение не се различават съществено за никоя от тези характеристики, с изключение на това, че пациентите в групата на лечение с дулоксетин от острия плацебо контролиран набор от данни тежат значително повече от пациентите в групата на плацебо лечение (p ≤? .01).

Таблица 2.

Изходни характеристики на пациента при остри изследвания

Таблица 3.

Изходни характеристики на пациента при дългосрочни проучвания

Остър плацебо-контролиран набор от данни

Промяна на теглото и нежелани събития, свързани с теглото, свързани с лечението през 8 до 9 седмици на остро лечение са обобщени в таблица 4. Пациентите, лекувани с дулоксетин (обединени дози), са загубили значително повече тегло от изходното ниво до крайната точка, отколкото пациентите, лекувани с плацебо, които са наддали леко (-0,5 kg срещу 0,2 kg, p Таблица 5; Фигури 1A, 1B и and 2A 2A [първо 8 седмици]). В проучвания 3 и 4 и проучвания 7 и 8 пациентите, които са получавали дулоксетин 40 mg/ден, 60 mg/ден или 80 mg/ден, са загубили значително повече тегло, отколкото пациентите, лекувани с плацебо (вж. Таблица 5 за р стойности), но разликите в проучвания 5 и 6 не са значителни. Анализът на подгрупата на промяната в теглото според изходните ИТМ пластове показва, че е налице значително взаимодействие между лечението по ИТМ (p = .001), като количеството на загуба на тегло при пациенти, лекувани с дулоксетин, в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо ИТМ (Таблица 4). Във всеки слой на ИТМ пациентите, лекувани с дулоксетин, са загубили значително повече тегло в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо, които са спечелили леко (p a

Пациентите, лекувани с дулоксетин, съобщават за свързаните с лечението неблагоприятни събития на апетита, намалени (p Таблица 4). По-нисък процент на лекуваните с дулоксетин пациенти (1,1%) в сравнение с лекуваните с плацебо пациенти (1,4%) съобщава, че апетитът се е повишил; тази разлика обаче не беше значителна. Честотата на свързаните с теглото събития са сходни при дозите на дулоксетин. Анорексията е единственото събитие, свързано с теглото, съобщено като причина за прекратяване на лечението (дулоксетин, 0,1%; плацебо, 0,0%). Анализи на подгрупи за промяна на теглото по възраст (Таблица 6). Не са наблюдавани значителни разлики между пациенти, лекувани с дулоксетин и пациенти, лекувани с флуоксетин, по отношение на нарастването или загубата на тегло при PCS или честотата на възникналите при лечението нежелани събития. Нежеланите събития, свързани с теглото, свързани с лечението, намаляват, апетитът се увеличава и анорексията не се съобщава като причина за прекратяване в тези проучвания.

Таблица 6.

Промяна на телесното тегло и нежелани събития, свързани с теглото, свързани с лечението при контролирани остри активни сравнения

В проучвания, в които се сравнява дулоксетин с пароксетин (проучвания 3–6) по време на 8 седмично остро лечение, средната промяна в теглото от изходно ниво до крайна точка не се различава значително при лекуваните с дулоксетин в сравнение с пациентите, лекувани с пароксетин (-0,3 kg спрямо - 0,2 кг; Таблица 6). Не са наблюдавани значителни разлики между лекуваните с дулоксетин пациенти и пациентите, лекувани с пароксетин, по отношение на честотата на PCS наддаване на тегло или PCS загуба на тегло. Значително повече пациенти, лекувани с дулоксетин, съобщават, че апетитът намалява, отколкото пациентите, лекувани с пароксетин (4.2% срещу 1.4%; p = .011). Апетитът намалява, апетитът се увеличава и анорексията не се съобщава като причина за прекратяване в тези проучвания.

Набори от данни за дългосрочно лечение

В проучвания 5 и 6 пациентите, чийто общ резултат на HAM-D-17 е намален поне с 30% от изходното ниво до края (седмица 8) на острата фаза, са имали право да влязат в 26-седмична фаза на продължаване. Тези пациенти продължават същото лечение, все още при двойно-слепи условия. Данните за теглото за тези проучвания са анализирани през острата фаза и фазата на продължаване, комбинирани (34 седмици; Таблица 7). Обединявайки съответните групи от проучвания 5 и 6, на първоначално рандомизирани пациенти, 129 от 192 лекувани с плацебо пациенти, 141 от 188 пациенти, лекувани с дулоксетин 40 mg два пъти дневно, 156 от 196 пациенти, лекувани с дулоксетин 60 mg два пъти, и 140 от 183 пациенти, лекувани с пароксетин 20 mg qd, са влезли във фазата на продължаване. Средните промени в теглото от изходното ниво до края на острата фаза варират при 4-те лечебни групи от -0,17 до 0,18 kg за всички произволно назначени пациенти и от -0,06 до 0,19 kg за пациентите, които са влезли във фазата на продължаване. Тези резултати не предполагат пристрастие при подбора по отношение на теглото за пациентите, които са влезли във фазата на продължаване. Поради тази причина, дългосрочно контролираният от плацебо и пароксетин набор от данни включваше всички налични данни за всички 34 седмици на лечение за всички рандомизирани пациенти.

Таблица 7.

Промяна на телесното тегло и нежелани събития, свързани с теглото, свързани с лечението в дългосрочни проучвания

Остният неконтролиран набор от данни и дългосрочният плацебо контролиран набор от данни се основават на острата фаза и фазата на продължаване, съответно, от проучване 9. При острите неконтролирани данни средното изменение на теглото от изходното ниво до крайната точка за пациентите, лекувани с дулоксетин, не е значително (-0,1 кг). Съответната средна промяна за пациенти, които впоследствие са разпределени на случаен принцип във фазата на продължаване от 26 седмици, е 0,1 kg. В този дългосрочен плацебо контролиран набор от данни средните промени в теглото от изходното ниво до крайната точка не се различават значително между групите (дулоксетин 60 mg веднъж дневно, 1,0 kg; плацебо, 0,9 kg).

В дългосрочния неконтролиран набор от данни (проучване 10) е налице значителна промяна в теглото в рамките на групата от изходното ниво до крайната точка за пациентите, лекувани с дулоксетин от 1,1 kg (p Таблица 7). След 52 седмици лечение с дулоксетин се наблюдава значително средно нарастване на теглото в рамките на групата с 2,1 kg (p Фигура 2В). Анорексията (0,1%) е единственото нежелано събитие, свързано с теглото, свързано с лечението, съобщено като причина за прекратяване на лечението. Средното наддаване на тегло намалява с увеличаване на ИТМ (Таблица 7), но средното изменение на теглото от изходното ниво до крайната точка в подгрупите въз основа на възрастта (2), подобно на изходното тегло (65,0 срещу 71,1 kg). Средният изходен общ резултат на HAM-D-17 е малко по-висок за групата с PCS за увеличаване на теглото в сравнение с групата без PCS за увеличаване на теглото (23,3 срещу 22,2).

Отрицателната корелация между промяната в общите резултати на HAM-D-17 и промяната в теглото показва, че пациентите са склонни да наддават на тегло, тъй като тяхната депресия се е подобрила. Въпреки че тази корелация беше много значима, тя беше много малка. По този начин промяната в общия резултат на HAM-D-17 може да играе само малка роля при обяснението на промяната в теглото. Фактът, че средното наддаване на тегло и подобрение в общия резултат на HAM-D-17 са били по-големи сред пациентите, които отговарят на изискванията, отколкото сред пациентите, които не отговарят на изискванията, предполага, че промените в теглото и симптомите на депресия са свързани поне до известна степен до дулоксетин.

При избора на най-подходящия антидепресант за определен пациент могат да се вземат предвид много фактори, включително ефекта на лекарството върху телесното тегло. За пациента с наднормено тегло антидепресантът, който предизвиква значително наддаване на тегло, може да бъде по-малко подходящ. Освен това, удовлетвореността на пациента и следователно спазването на режима на лечение може да бъде повлияно отрицателно от лекарство, което е свързано със значително увеличаване на теглото в краткосрочен и дългосрочен план. 1 Всъщност пациентите не са склонни да бъдат лекувани с лекарство, което има странични ефекти, свързани с теглото. 7

Изглежда, че дулоксетин има минимални краткосрочни и дългосрочни ефекти върху теглото за повечето пациенти и следователно може да се окаже приемлива терапия, когато ефектите върху теглото са съображение при избора на антидепресант.

Имена на лекарства: бупропион (Wellbutrin и други), дулоксетин (Cymbalta), флуоксетин (Prozac и други), пароксетин (Paxil, Pexeva и други), сертралин (Zoloft и други), сибутрамин (Meridia).

Бележки под линия

Тази работа беше спонсорирана и финансирана от Eli Lilly and Co., Indianapolis, Ind.

Д-р Уайз се е консултирал за Eli Lilly, Pfizer и GlaxoSmithKline; е получил безвъзмездна помощ/изследователска подкрепа от Eli Lilly; е получил награди от Eli Lilly, Pfizer, GlaxoSmithKline и Bristol-Myers Squibb; и е участвал в лекторите или консултативните съвети на Eli Lilly, Pfizer, GlaxoSmithKline, AstraZeneca и Bristol-Myers Squibb. Д-р. Perahia, Losin, и Wiltse и г-жа Пангало са служители и акционери в Eli Lilly.