Джеле Фолкертс

1 Катедра по белодробна медицина, Erasmus MC, Ротердам, Холандия

2 Отдел по фармакология, Катедра по фармацевтични науки, Факултет по природни науки, Университет Утрехт, Утрехт, Холандия

3 Катедра по патология, Медицински факултет на Станфордския университет, Станфорд, Калифорния, САЩ

4 Катедра по дерматология и алергия, Charité - Universitätsmedizin Берлин, Берлин, Германия

Ралф Стадхаудърс

1 Катедра по белодробна медицина, Erasmus MC, Ротердам, Холандия

5 Катедра по клетъчна биология, Erasmus MC, Ротердам, Холандия

Франк А. Редегелд

2 Отдел по фармакология, Катедра по фармацевтични науки, Факултет по природни науки, Университет Утрехт, Утрехт, Холандия

See-Ying Tam

3 Катедра по патология, Медицински факултет на Станфордския университет, Станфорд, Калифорния, САЩ

Руди В. Хендрикс

1 Катедра по белодробна медицина, Erasmus MC, Ротердам, Холандия

Стивън Дж. Гали

3 Катедра по патология, Медицински факултет на Станфордския университет, Станфорд, Калифорния, САЩ

Маркус Маурер

4 Катедра по дерматология и алергия, Charité - Universitätsmedizin Берлин, Берлин, Германия

Резюме

При много заболявания, свързани с мастоцитите, включително алергии и астма, се наблюдава силно нарастване на разпространението през последните десетилетия, особено в западните (изложени) страни. Предполага се, че западната диета може да допринесе за разпространението и проявата на алергии и астма чрез намален прием на диетични фибри и последващото производство на техните метаболити. В действителност е доказано, че диетичните фибри и техните метаболити влияят положително върху развитието на имунни нарушения чрез промени в състава на микробиотата и регулирането на активирането на В- и Т-клетките. Въпреки това, ефектите на тези диетични компоненти върху активирането на мастоцитите, ключовите ефекторни клетки на възпалителния отговор при алергии и астма, остават слабо характеризирани. Поради местоположението си в червата и васкуларизираните тъкани, мастоцитите са изложени на високи концентрации на диетични фибри и/или неговите метаболити. Тук предоставяме фокусиран преглед на настоящите констатации относно преките ефекти на диетичните фибри и различните им метаболити върху регулирането на активността на мастоцитите и патофизиологията на свързаните с мастоцитите заболявания.

Въведение

Диетичните фибри се състоят от несмилаеми въглехидрати, получени от растителни полизахариди и олигозахариди, получени от растително или човешко мляко. Те са устойчиви на ензимно и химично храносмилане, докато достигнат дебелото черво, където се ферментират до късоверижни мастни киселини (SCFA) и други метаболити от чревните бактерии (7). Бозайниците, включително хората, имат дефицит на ензимите, необходими за разграждане на по-голямата част от полизахаридите и резистентните олигозахариди, както е илюстрирано от намаленото количество SCFA в мишки без микроби, които нямат бактерии в червата (8). Диетата с високо съдържание на мазнини/ниско съдържание на фибри се придружава от увеличаване на съотношението на видовете Firmicutes/Bacteroidetes, което е свързано с различни видове заболявания, включително затлъстяване (9). За разлика от това, диетата с високо съдържание на фибри води до повишено съотношение Bacteroidetes към Firmicutes и повишени концентрации на SCFA (10, 11). Потенциалната роля на чревната микробиота при алергични заболявания и астма е добре документирана и обстойно прегледана (12–14). Тук ще предоставим фокусиран преглед на настоящите констатации относно директните ефекти на диетичните фибри и техните метаболити върху регулирането на активността на мастоцитите и патофизиологията на свързаните с мастоцитите заболявания.

Диетичните фибри - неговият източник, метаболизъм и биологично въздействие

За разлика от нишестето и нишестеподобните полизахариди, които лесно се хидролизират чрез ензимни реакции и се абсорбират в тънките черва, диетичните фибри нито се усвояват, нито се абсорбират до бактериална ферментация в дебелото черво. Определянето и категоризирането на диетичните фибри е сложно и предизвикателно поради голямото разнообразие в техните хранителни, функционални и химични свойства. Американската асоциация на химиците от зърнени култури определя диетичните фибри като „въглехидратни полимери с повече от тристепенна полимеризация, които нито се усвояват, нито се абсорбират в тънките черва“ (15) (Таблица (Таблица 1). 1). Тази дефиниция обаче включва голямо разнообразие от фибри. В областта на (алергичното) възпаление и имунологията не-нишестените полизахариди (намиращи се главно в зеленчуци, плодове и зърнени храни), олигозахариди (най-вече в растения, боб и човешко мляко), заедно със специфични аналогични въглехидрати, като устойчиво нишесте, наскоро получи специално внимание. Ето защо ще се съсредоточим върху ефектите на тези компоненти на диетичните фибри и техните метаболити. Ролята на другите компоненти на диетичните фибри и метаболитите върху имунната система е прегледана другаде (16–18).

маса 1

Съставки на диетичните фибри. а

Не-нишестени полизахариди и устойчиви олигозахариди
Целулоза
Хемицелулоза
Арабиноксилани
Арабиногалактани
Полифруктози
Инулин
Олигофруктани [фрукто-олигозахариди (FOS)]
Галакто-олигозахариди (GOS)
Венци
Слуз
Пектини
Аналогични въглехидрати
Несмилаеми декстрини
Устойчиви малтодекстрини (от царевица и други източници)
Устойчиви картофени декстрини
Синтезирани въглехидратни съединения
Полидекстроза
Метил целулоза
Хидроксипропилметил целулоза
Несмилаеми („устойчиви“) нишестета
Лигнин-вещества, свързани с не-нишестения полизахарид и лигнин комплекс в растенията
Восъци
Фитат
Кутин
Сапонини
Суберин
Танини

a Компоненти от диетични фибри, както са определени от Американската асоциация на химиците от зърнени култури. Прието от „Определението на диетичните фибри“ (15).

Както полизахаридите, така и резистентните олигозахариди са мощен субстрат за производството на SCFA. Известно е, че SCFA оказват своите биологични ефекти чрез активиране на мембранни рецептори GPR41, GPR43 и GPR103 (19–21), както и от семейството на ядрените рецепторни активирани рецептори на пероксизомен пролифератор (PPAR) (22). PPARs функционират като транскрипционни фактори, след образуването на хетеродимер с ретиноидния X рецептор и регулират експресията на гени, които участват както в метаболизма, така и в имунитета (23). SCFA също притежават способността да инхибират активността на хистон деацетилазата (HDAC) (24-26), за която е известно, че регулира генната експресия, както и ацетилирането на нехистонови протеини, включително транскрипционни фактори (27). Ацетатът, пропионатът и бутиратът са най-подробно описаните SCFA и се намират в чревния тракт при моларно съотношение съответно 60:20:20 (28). Важно е, че SCFAs не са ограничени до чревния тракт, но могат да се разпространяват системно и се откриват в кръвта (29).

Ефекти на диетичните фибри и техните метаболити върху функцията на мастните клетки

диетичните

Инхибиране на активирането на мастоцитите от диетични фибри и бутират. Активирането на мастните клетки се модулира от диетични фибри и бутират чрез (1) намалено навлизане на калций, (2) инхибиране на JKN/p38 фосфорилирането, (3) намалена активност на хистон деацетилаза (HDAC) и (4) регулиране на p65, AP- 1, NFAT дейност. Частично възприет от Cildir et al. (40).

Въпреки че ефектите от диетичните фибри са изследвани задълбочено при заболявания, които са свързани с активирането на мастоцитите, има малко публикувани доклади, демонстриращи ефектите им върху активирането и функцията на мастоцитите. Неотдавнашно проучване показа, че полизахаридът на Angelica (AP), основен източник на фибри от лечебната билка Angelica, може да инхибира освобождаването на хистамин от мастоцити в зависимост от дозата, както и синтеза на медиатор чрез намалено навлизане на Ca 2+, p38 фосфорилиране, и NF-kB p65 експресия (47). Допълнителни проучвания подкрепят тези открития, като демонстрират, че както полизахаридите (48, 49), така и олигозахаридите (50) могат директно да инхибират дегранулацията на мастоцитите и производството на противовъзпалителни цитокини in vitro.

За разлика от тях, ефектите на микробните метаболити, SCFA, върху функцията на мастоцитите са изследвани по-подробно. В ранен доклад Galli et al. показа, че MC/9 миши мастоцити показват намалена клетъчна пролиферация и повишено съдържание на хистамин и цитоплазмени гранули, когато са изложени на бутират in vitro (51). Наскоро Diakos и колеги (52) бяха първите, които съобщиха, че бутиратът може да инхибира дегранулацията на мастоцитите и производството на TNF. Приложението на бутират значително инхибира фосфорилирането на JNK, но не и Erk1/2 и p38, като по този начин потенциално регулира активирането на мастоцитите и производството на TNF. Известно е, че производството на TNF след IgE-зависима стимулация на мастоцитите е силно регулирано на нивото на генна транскрипция (53, 54). Следователно авторите оценяват свързването на различни транскрипционни фактори в промоторния регион на TNF и установяват, че бутиратът значително инхибира ядреното свързване на AP-1 и NF-AT.

Ефектите на бутирата върху дегранулацията на мастоцитите са потвърдени наскоро от Wang et al. (55), които демонстрират, че предварителната обработка с натриев бутират намалява процента на дегранулирани мастоцити, намалява съдържанието на медиатор на мастоцити и намалява експресията на иРНК на провъзпалителни цитокини в препарати на йеюнална лигавица, изолирани от отбити прасета. В съответствие с предишен доклад (52), това проучване също така установи, че бутиратът влияе върху сигналния път на MAPK чрез инхибиране на фосфорилирането на JNK, но не и на Erk1/2 и p38.

В обобщение, in vitro проучвания предполагат, че както диетичните фибри, така и техните метаболити могат да регулират свързаните с мастоцитите заболявания чрез техните основни инхибиторни ефекти върху активирането и дегранулацията на мастоцитите (Фигура (Фигура 1). 1). Ограничените данни, предоставени от няколко публикувани проучвания, предполагат още, че някои от тези ефекти изглежда се медиират чрез инхибиране на MAPK сигналния път и намалена активност на TF, за които е известно, че модулират функцията на мастоцитите. По-нататъшните подробни изследвания на механизмите, чрез които бутиратът инхибира активирането на мастоцитите са оправдани като важна справка за тълкуването на резултатите от проучванията, изследващи ефектите на диетичните фибри и метаболитите при свързани с мастоцитите заболявания.

Взаимодействия с диетични фибри с стомашно-чревни мастни клетки

GI е основният орган, който взаимодейства с диетичните фибри. Въпреки че диетичните фибри по дефиниция не могат да бъдат ферментирали преди да навлязат в дебелото черво, те оказват ползи за здравето в стомашно-чревния тракт, като регулират вискозитета на изпражненията и увеличават обема на изпражненията. Пациентите с хранителни алергии също могат да се възползват от високите концентрации на фибри в тънките черва, тъй като богатите на пектин плодове възпрепятстват усвояването на алергени от пепсин in vivo и in vitro, като по този начин регулират алергичната сенсибилизация при атопични индивиди (64). Повечето от благоприятните ефекти на диетичните фибри върху здравето (GI) обаче идват от микробни метаболити, получени от дебелото черво.

В стомашно-чревния тракт значителни количества мастоцити са стратегически разположени в лигавицата и субмукозата (65). Следователно ролята им на медиатори на стомашно-чревни заболявания, като хранителна алергия, е добре документирана и се предлага да допринесат за патологията на някои форми на колит и болест на Crohn (66–68). Всъщност чревните мастоцити могат силно да регулират кръвния поток, свиването на гладката мускулатура, функцията на GI бариера, както и инициирането на (алергично) възпаление (69). Нещо повече, броят на мастоцитите от лигавичен тип (положителен за триптаза, химазен отрицателен подтип) може да се увеличи при някои видове (алергично) GI възпаление, докато броят на мастоцитите от тип съединителна тъкан (подтип на триптаза/химаза с положителен мастоцит) е по-стабилен (65, 70, 71). Поради местоположението си в червата, мастоцитите са под въздействието на високи концентрации на диетични фибри и техните метаболити. Интересното е, че ефектите от диетите с високо съдържание на фибри върху тези заболявания, свързани с мастоцитите, са добре документирани и предлагат обещаващ бъдещ път за намеса (72, 73). Освен това се съобщава за някои преки ефекти на диетичните фибри и метаболитите върху активирането на чревните мастоцити при тези заболявания, както е описано по-долу.

Хранителна алергия

Няколко скорошни проучвания дават представа за механизмите на действие на диетичните фибри и метаболитите при алергични мишки и хора. Tan et al. (79) съобщават, че диетата с високо съдържание на фибри (обогатена с гума гуар и целулоза) защитава мишките срещу алергия към фъстъци чрез променена микробиота в червата и производство на SCFA. Резултатите от анафилаксията и концентрациите на IgE бяха намалени при мишки, хранени с диета с високо съдържание на фибри. Не се съобщава обаче дали това е довело до намалено активиране на мастоцитите. Интересното е, че подобни резултати бяха получени чрез добавяне на ацетат или бутират, но не и пропионат, към питейната вода в продължение на 3 седмици преди алергенната сенсибилизация. Тези открития предполагат, че диетите с високо съдържание на фибри могат да упражняват значителни имунорегулаторни ефекти чрез производството на SCFA. В подобно проучване на Kivit и колеги (80), мишките са хранени с пребиотични късоверижни галакто- и FOS (scGOS/lcFOS, наподобяващи несмилаемите олигозахариди в човешкото мляко) и са орално сенсибилизирани към суроватка, често срещан хранителен алерген. Тези мишки показаха намалена реакция на остра свръхчувствителност към алергена, измерена чрез подуване на ухото, както и нива на серумна лигавица на протеаза-1 (mMCP-1) на лигавицата, и двата маркера за дегранулация на мастоцитите.

В такива проучвания обаче диетите обикновено се дават седмици преди сенсибилизацията към алергени. Следователно ефектите им върху алергичното възпаление често се отдават на благоприятните имунорегулиращи ефекти върху сенсибилизацията и развитието на алергия, а не върху възпалителния отговор при установени алергични заболявания. Независимо от това, Kivit и колеги (80) показват, че scGOS/lcFOS диети повишава нивата на галактин-9 при мишки, алергични към суроватка. Галактин-9 е мощен инхибитор на дегранулацията на мастоцитите чрез блокиране на образуването на IgE-антигенен комплекс (81), а високите серумни нива на галактин-9 се свързват с намаляване на алергичното възпаление и дегранулация на мастоцитите in vivo (80).

Обосновано метаболитите на диетичните фибри са получили значително внимание в търсенето на възможни обяснения за ползите за здравето от диетичните фибри. В допълнение към индиректните ефекти на диетичните фибри (т.е. след ферментация в дебелото черво, включително регулиране на производството на галактин-9 и SCFA), фибрите могат да имат директни (т.е. преди микробната ферментация) имунорегулиращи ефекти върху хранителната алергия и мастоцитите активиране. По този начин, проучванията, изследващи ефектите на диетичните фибри върху появата и проявата на алергии и други заболявания, свързани с мастоцитите, трябва да вземат предвид, че диетичните фибри могат директно да влияят на имунните реакции, като по този начин регулират активирането на мастоцитите без междинни фактори.

Възпалително заболяване на червата

Независимо от това, директните активатори на мастоцитите при IBD не са добре дефинирани, като понастоящем няма доказателства, които да показват участие на IgE-зависима активация на мастоцитите. Въпреки това, психологическият стрес, който допринася за възпалението при IBD, причинява значително по-висока дегранулация на мастоцитите при пациенти с IBD (92). Всъщност, кортикотропин-освобождаващ фактор, хормон, за който е известно, че се освобождава в отговор на стрес, повишена чревна парацелуларна пропускливост и възпаление на червата чрез зависимо от мастоцитите освобождаване на TNF и протеази (93). И накрая, мастоцитите могат да изострят симптомите на IBD след активиране на L-верига (Ig-fLC) без Ig. Съобщава се, че Ig-fLCs се свързват с високоафинитетни рецептори на мастоцитите, за да предизвикат дегранулация при повторна среща с алерген и незабавен алергичен отговор (94). Интересното е, че в модел, зависим от мастоцитите за IBD, мишките са сенсибилизирани с Ig-fLC, последвано от предизвикателство за ректален хаптен, след което те показват активиране на лигавичните мастоцити, както и повишена съдова пропускливост (95). Пациентите, страдащи от IBD, показват силно повишени концентрации на Ig-fLC в серума, както и в тъканите на дебелото черво и илеума, което предполага възможна роля на мастоцитите при IBD чрез Ig-fLC сенсибилизация.

Поради локализацията на възпалението, новите терапии се фокусират върху използването на диетични фибри и метаболити за лечение (96) или предотвратяване (97) на симптоми на IBD (72, 98, 99), включително активиране или набиране на мастоцити. Ван Хунг и др. (100) наскоро показа, че ферментируемите диетични фибри (гуарова гума) могат да намалят възпалението при колитични мишки, вероятно чрез съобщеното увеличение на концентрациите на SCFA във фекалиите. Приемът на много фибри и производството на метаболит е обратно корелиран със загубата на чревна бариерна функция. Експресията на провъзпалителни цитокини, като TNF, IL-6 и IL-17A, бяха понижени поради диетата с високо съдържание на фибри, въпреки че конкретният източник на тези цитокини не беше споменат. Подобни проучвания, изследващи способността на диетичните фибри да намаляват възпалението при модели на колит, съобщават, че благоприятното въздействие на диетичните фибри при UC не зависи от вида (101) или модела (102), нито от вида на диетичните фибри (91).

Таблица 2

Диетични фибри и метаболити при заболявания, свързани с мастоцитите.