Маги С. Й. Нг

Център за изследване на геномиката и персонализираната медицина и Център за изследване на диабета, Уинстън-Салем, Северна Каролина.

прогнозиране

Доналд У. Боудън

Катедра по биохимия; директор, Център за изследване на диабета; и асоцииран директор, Център за геномика и изследвания на персонализираната медицина, Медицинско училище Уейк Форест, Уинстън-Салем, Северна Каролина.

Резюме

Затлъстяването е многофакторно заболяване в резултат на взаимодействието между генетичните фактори и начина на живот. Идентифицирането на редки генетични вариации със силен ефект върху затлъстяването е полезно при диагностицирането и проектирането на персонализирана терапия за ранно начало или синдромно затлъстяване. Въпреки това, често срещаните варианти, идентифицирани в последните проучвания за асоцииране в целия геном, имат ограничена клинична стойност.

В Съединените щати през 2009–2010 г. 35,7% от възрастните са били със затлъстяване, което се определя като индекс на телесна маса (ИТМ) от 30 kg/m 2 или по-висок [1]. Едновременно с това 16,9% от децата и юношите са били със затлъстяване, което се определя като на или над 95-ия процентил в класациите за растеж на фураж за специфичен за пола ИТМ на Центровете за контрол и превенция на заболяванията [2]. Затлъстяването е следствие от поемането на повече енергия (чрез консумация на храни и напитки), отколкото се изразходва (чрез упражнения и други дейности). Въпреки че нарастващото разпространение на затлъстяването се дължи до голяма степен на обезогенната среда и на фактори на начина на живот като липса на физическа активност и консумация на храни с високо съдържание на мазнини и захар, индивидите се различават по своята податливост към затлъстяване, което предполага, че генетичната предразположеност също играе роля. Проучванията за семейство и осиновяване предполагат, че приблизително 20% -80% от вариацията на популацията в ИТМ се дължи на генетични ефекти (т.е. наследственост) [3]. Нараства интересът към това дали генетичните варианти, които напоследък са свързани със затлъстяването, са полезни за прогнозиране на риска от затлъстяване и/или за разработване на персонализирана терапия за затлъстяване.

Идентифициране на гени, свързани със затлъстяването

Както ранните проучвания на гризачи, така и целевите проучвания за асоцииране на гени при хора са установили редки генетични мутации, свързани с развитието на тежко затлъстяване с ранно начало. Ключовите характеристики, свързани с тези генни мутации (обобщени в таблица 1), могат да бъдат намерени в базата данни за онлайн Менделско наследяване в човека (www.omim.org), която каталогизира заболявания, които имат генетичен компонент, и свързва тези заболявания със съответните гени. Няколко от гените, свързани с тежко затлъстяване с ранно начало, принадлежат към пътя лептин-меланокортин, включително гените, кодиращи лептин (LEP), рецептор за лептин (LEPR), рецептор за меланокортин-4 (MC4R), прохормона конвертаза 1 (PCSK1), проопиомеланокортин (POMC), еднопосочен хомолог 1 (Drosophila) (SIM1) и мозъчен невротрофичен фактор (BDNF). В допълнение към развитието на тежко затлъстяване в ранна възраст, носителите на мутации в някои от тези гени също имат интелектуални увреждания и показват забавяне в развитието, което предполага, че има взаимодействие между невро-развитието и хипоталамусните функции на енергийната хомеостаза и телесното тегло регулиране.

МАСА 1

Гени, замесени в моногенното затлъстяване, и признаците, за които е установено, че са свързани с тях в проучвания за асоцииране с широк геном (GWAS)

Символ на гена Име на гена Фенотип Свързани черти
BDNF Мозъчен невротрофичен факторТумор на Wilms, аниридия, пикочно-полови аномалии, синдром на умствена изостаналост и затлъстяване (WAGRO)Затлъстяване, ИТМ, тегло
КОШИЦА Транскрипт, регулиран от кокаин и амфетаминТежко затлъстяване
LEP ЛептинБолестно затлъстяване поради дефицит на лептин
LEPR Лептинов рецепторТежко затлъстяване поради дефицит на рецептори на лептинСерумно ниво на С-реактивен протеин, серумно ниво на лептинов рецептор
MC4RМеланокортин-4 рецепторРанно начало на тежко затлъстяванеЗатлъстяване, ИТМ, обиколка на талията, височина, серумно ниво на HDL холестерол
NTRK2 Невротрофна тирозин киназа, рецептор, тип 2Ранно настъпващо тежко затлъстяване, хиперфагия, забавяне на развитието
PCSK1 Пропротеин конвертаза субтилизин/кексин тип 1 ген или прохормон конвертаза 1Ранно начало на тежко затлъстяванеИТМ, серумно ниво на проинсулин, ниво на глюкоза на гладно (взаимодействие с ИТМ)
POMC ПроопиомеланокортинРанно начало тежко затлъстяване, надбъбречна недостатъчност, червена косаЗатлъстяване, височина
PPARG Пероксизомен пролифератор-активиран рецепторен гамаТежко затлъстяване, инсулинова резистентност, липодистрофияДиабет тип 2, ниво на серумен инсулин на гладно (взаимодействие с ИТМ), плазмено ниво на инхибитор на плазминогенов активатор тип 1
SIM1 Еднозначен хомолог 1 (дрозофила)Ранно настъпващо тежко затлъстяване, синдром на Prader-Willi

Забележка. ИТМ, индекс на телесна маса; HDL, липопротеин с висока плътност.

Идентифицирането на генетични варианти, допринасящи за често срещаните форми на затлъстяване, е преди всичко резултат от скорошни проучвания за асоцииране в целия геном (GWAS). Проектът HapMap [4, 5] и скорошният проект за 1000 генома [6] идентифицират десетки милиони генетични варианти, включително еднонуклеотидни полиморфизми (SNP) и вариации на броя на копията, и тези изследвания установяват модели на хромозомна структура в различни популации. В GWAS милиони от тези генетични варианти при десетки хиляди индивиди са били или директно генотипирани, или направени изводи от известни модели на хромозомна структура, използвайки данните HapMap и 1000 генома; По този начин GWAS са успели да тестват за асоциации между генетични варианти и различни черти, свързани със затлъстяването. Към днешна дата най-малко 58 локуса са свързани с различни мерки за затлъстяване, включително ИТМ, съотношение талия-ханш, процент телесни мазнини, подкожни мазнини и висцерални мазнини; тези асоциации са направени предимно при лица от европейски произход [7-9].

Първият от тези генетични локуси, който трябва да бъде идентифициран, все още е този, който е най-силно свързан с мазнините; той се намира в интрон 1 на FTO гена на хромозома 16q12 [10]. Всяко копие на алела на риска е свързано с 1,2 пъти повишен риск от затлъстяване и нарастване на ИТМ с 0,39 kg/m 2 в общата популация [11]. Ефектът изглежда по-силен (съотношение на шансовете = 1,67) при лица с екстремно затлъстяване с ранно начало [12]. Асоциацията на алелите за риск от FTO с ИТМ се възпроизвежда широко в множество популации, включително азиатци [13] и афроамериканци [14]. Свръхекспресията или нокдаунът на експресията на Fto протеин при мишки води до променен прием на храна, разход на енергия, телесна маса и мастна маса [15-17]. Хомозиготна мутация Arg316Gln е идентифицирана в семейство, в което 9 индивида са имали синдром на полималформация, характеризиращ се със забавяне на растежа и забавяне на развитието [18], което предполага, че FTO играе роля в развитието на централната нервна система и сърдечно-съдовата система.

Обнадеждаващо е да се отбележи, че някои от локусите на GWAS съдържат гени, за които по-рано се съобщава, че са свързани с моногенно затлъстяване, включително LEPR, MC4R, PCSK1, POMC и активирания от пероксизома пролифератор гама ген PPARG (Таблица 1). Това предполага, че има широк спектър от чувствителност към болести; носенето на силно проникващи редки варианти на тези гени води до тежки форми на затлъстяване, докато често срещаните варианти предразполагат човек към по-често срещани форми на затлъстяване. Допълнителни GWAS локуси - включително невронален регулатор на растежа 1 (NEGR1), неурексин 3 (NRXN3) и SH2B адаптер протеин 1 (SH2B1) - се изразяват в мозъка, което предполага, че те могат да играят роля в неврологичната регулация на енергийната хомеостаза.

За разлика от тях, гените и съответните причинно-следствени генетични варианти в много локуси, особено новите, са неясни. Свързаните генетични варианти често се намират в некодиращи или негенни региони и е малко вероятно те да бъдат причинно-следствени; по-скоро те са свързани с (т.е. в непосредствена близост до) неидентифицирани причинно-следствени варианти. Изследванията върху популации с различни предци и по този начин различни генетични архитектури разкриват както споделена, така и уникална генетична възприемчивост с различни ефекти; тези изследвания могат да помогнат за прецизиране на местоположението на причинно-следствените генетични варианти [19]. Анализът на докладваните по-рано SNP при FTO и MC4R даде последователни асоциации сред източноазиатци, южноазиатци, индийци от Пима, испанци и афроамериканци. Около половината от европейските варианти на ИТМ са номинално значими (P 2 [11]. Хората, носещи най-малък брой рискови алели, имат ИТМ, който е с 2,73 kg/m 2 средно по-нисък от тези, носещи най-голям брой рискове алели [11].

Само няколко ограничени проучвания са изследвали взаимодействието между генетиката и начина на живот и как това взаимодействие влияе върху прогнозирането на риска и терапевтичните ефекти [25]. Нутригенните проучвания показват, че генетичният вариант Pro12Ala в гена PPARG взаимодейства с приема на мазнини и затлъстяването, като свободните мастни киселини действат като естествени агонисти на този транскрипционен фактор. Съобщава се, че средиземноморската диета е свързана с обръщане на ефекта от повишеното тегло при носители на алел 12Ala; този обрат не се наблюдава при конвенционална диета с ниско съдържание на мазнини [26]. Други проучвания показват, че генетичният риск има по-ниско въздействие при физически активни индивиди, отколкото при хора с нездравословен начин на живот [27-29]. Изследванията на ефекта на вариантите на генетичния риск върху намаляването на теглото след бариатрична хирургия са имали противоречиви резултати; тези, които имат по-рискови генетични варианти, могат или не могат да имат по-ниска загуба на тегло след операция [30, 31]. Ще бъдат необходими дългосрочни последващи проучвания, за да се оцени генетичното взаимодействие с терапевтичните резултати.

Взети заедно, напредъкът в генетичните открития и технологиите подобриха нашето разбиране за биологичната основа на затлъстяването. Препоръчва се генетично тестване на пациенти с ранно начало или синдромни форми на затлъстяване и техните семейства, за да се улесни ранната диагностика и персонализираната намеса. Клиничните генетици и лекарите ще трябва да работят заедно, за да обяснят риска от затлъстяване на пациентите и да наблюдават тяхното здраве. Кумулативно, установените досега общи генетични варианти обясняват само малка част от генетичния принос към затлъстяването в общата популация и тези варианти оказват диференциално въздействие при различни популации. Това ограничава стойността им при прогнозиране на риска в сравнение с традиционните клинични предиктори, които могат да бъдат измерени лесно и евтино. В бъдеще идентифицирането на допълнителни генетични варианти и разбирането как те взаимодействат с начина на живот ще подобрят клиничната приложимост на тези варианти за прогнозиране на риска и персонализирана терапия. Като цяло модификациите на начина на живот - включително здравословна диета и физическа активност - остават ключът към успеха в контрола на теглото, независимо от генетичния профил на индивида.