Фьодор А. Кондрашов

геномна

Фьодор А. Кондрашов

Резюме

Обект на задълбочено изследване в еволюционната теория е въпросът за това как неутрални, излишни копия могат да се поддържат в генома за дълги периоди от време. Същевременно са описани примери за адаптивно дублиране на гени към различни условия на околната среда при различни видове. Към този момент е твърде рано да се каже дали значителна част от генните копия първоначално са постигнали фиксация чрез положителен подбор за повишена доза. Независимо от това, в литературата са натрупани достатъчно примери, че такава възможност трябва да се има предвид. Тук преглеждам последните примери за дублиране на адаптивни гени и правя опит да направя обобщения за това кои типове гени могат да бъдат особено склонни да бъдат избрани при определени условия на околната среда. Идентифицирането на вариацията на броя на копията при екологични теренни изследвания на видове, които се адаптират към стресови или нови условия на околната среда, може да подобри нашето разбиране за дублирането на гени като механизъм на адаптация и значението му за дългосрочното персистиране на дублирането на гени.

1. Предистория

(а) Мотивация

Малцина оспорват, че дублирането на гени е основният източник на функционално разнообразие на ниво генотип. Богатството от данни за последователността в този смисъл [1–3] е предшествано от теоретични съображения, че е много по-лесно да се създават нови функции от вече съществуващи, отколкото от нулата. В основата на интереса към дублирането на гените е принципът, че след дублирането „всяко копие може да еволюира независимо и да разнообрази своите ефекти“ [4, с. 64], водещи до функционална новост [2,3,5]. Както всяка мутация, събитието на дублиране само по себе си също може да има последици върху физическата форма на организма. Два фактора обаче засенчиха изследването на краткосрочните непосредствени ефекти върху фитнес от дублирането на гени. Първо, контрастът в трудностите при изучаване на вариацията на броя на копията (CNV), които продължават и до днес [6], и изобилието от дългосрочни еволюционни данни за паралогична дивергенция на последователността [1–3,7] насочи вниманието към това къде данните бяха. Второ, и може би решаващо, концептуалната привлекателност на дублирането на гени, водеща до нови функции, беше достатъчно силна, за да засенчи тази на краткосрочните последици от дублиранията.

Тенденцията да се фокусира върху дългосрочните последици в ущърб на изследването на краткосрочните ефекти е инициирана от Оно [5], когато той предлага, че допълнителните генни копия са излишни. Неговите разсъждения бяха, че тъй като едно копие вече изпълнява необходимата функция, допълнителните копия са излишни и са свободни от избор, тъй като те не добавят нищо към способността на организма да изпълнява тази функция. Тъй като стана по-ясно, че генните копия с различна степен на дивергенция присъстват в геномите, основният въпрос в тази област стана как могат напълно излишните генни копия да се поддържат в генома достатъчно дълго, за да се превърнат в нова функция, без да бъдат елиминирани чрез мутация. По този начин теоретичната общност широко използва хипотезата за излишък с поредица от статии, разглеждащи този въпрос с подробности [8–15], като много модели не отчитат официално процеса на фиксиране на сегрегиращо дублиране на ген.

В същото време бяха публикувани данни от микробиологичната общност, предполагащи адаптивно въздействие на дублирането на гени при определени условия на околната среда (вж. [16–18] за преглед); тези данни обаче остават до голяма степен анекдотични и не са довели до геномно проучване на селекцията по броя на генните копия. Диверсификацията на общността в тези, които изучават краткосрочните спрямо дългосрочните ефекти на дублирането на гени, може да е имала лингвистичен компонент, тъй като някои изследователи са склонни да обсъждат „дублиране на гени“, докато други са изследвали „генно усилване“ със съответните документи рядко са кръстосани. Обаче очарованието от дългосрочните последици и простотата на пълната хипотеза на излишък, която по същество създаде неутралната теория за дублиране на гени, отекна в общността по времето, когато неутралната теория беше популярна и малко автори взеха предвид адаптивната гледна точка.

Въпреки че е ясно, че някои дублирания на гени са били фиксирани в хода на еволюцията чрез положителна селекция [16–26], независимо дали играе значителна роля за фиксирането на значителна част от дублирането на гени, все още не е всеобхватно разгледано на мащаб в целия геном. Целта на този преглед е да подчертае наскоро описани примери за адаптивни краткосрочни ефекти на дублирането на гени. Предвид скорошните прегледи за дублирането на целия геном [27], отрицателното въздействие на дублирането на гени [28–30] и различни теории и модели върху дублирането на гени [31,32], ще избегна тези проблеми тук.

(б) Дублиране и дозиране

Основният въпрос дали положителният подбор за адаптация към околната среда може да бъде движещата сила зад фиксирането на дублирането на гени е дали дублирането на гени наистина е излишно. Според словесния модел, често приписван на Оно, променливата, която влияе върху фитнеса, е абстрактна, качествена функция, такава че генът изпълнява функция или не [5]. За разлика от това, адаптивната хипотеза твърди, че функцията е количествена мярка за действие на гена, която може да бъде повлияна от количеството на генния продукт в клетката, което от своя страна може да бъде повлияно от номера на генното копие [31,32]. Въпреки това, дори ако дозировката на продукта в клетката влияе на функцията, възможно е дублирането на ген да е все още количествено излишно, ако дозировката на продукта е строго регулирана от вериги с отрицателна обратна връзка, които поддържат дозата на продукта постоянна спрямо броя на копията на гена.

През последните няколко години, натрупани данни, които показват, че макар удвояването на гена да не е задължително да удвои дозата на гена, то все пак води до неговото увеличаване [33–35]. По този начин изглежда, че един от начините, по които номерът на новото копие на гена може да повлияе на функцията, е чрез количествен ефект на дозата на гена. Пълният модел на съкращаване може все още да се основава на възможността, че дори ако дозата се увеличи, увеличението няма ефект върху фитнес Доказателствата срещу това схващане са неравномерни и не са за целия геном. Няколко автори обаче твърдят, че много CNVs са избрани срещу в генома поради увеличаване на дозата на гена, включително случаи на CNVs, допринасящи за заболяване [28–30,36,37] и, следователно, няма да бъдат обсъждани тук . Най-малкото данните изглежда показват, че ситуации, когато дублирането на гени влияе на дозировката на гена и това от своя страна засяга фитнеса, са често срещани. Описани са и други механизми, които могат да доведат до адаптивна реакция на дублиране на ген [32]; отговорът на дозата обаче е концептуално най-прост и за целите на този преглед се приема, че фитнес ефектът от дублирането на гена, когато е налице, се крие главно в това, че увеличеният брой копия причинява увеличаване на дозата на протеина.

(в) Адаптивно дублиране на гени

Три геномни подхода могат да открият действието на селекцията върху специфично дублиране на ген. За съжаление и трите от тези подходи имат своите ограничения. Първо, може да се проучи дали последните копия с еднаква функция се поддържат чрез селекция чрез измерване на съотношението на несинонимното към синонимното развитие (dн/дС) между разминаващи се последователности. Ако и двете се поддържат чрез отрицателен подбор, тогава първоначалното им възникване може да е настъпило чрез действието на положителен подбор. Логиката се основава на аргумента, че ако заместването A> G е вредно, тогава обратното G> A заместването е полезно. По същия начин, ако в генно копие dн/дС

Таблица 1. Последни примери за адаптивно дублиране на гени, които не са обсъдени в основния текст.

Основната логика за хипотезата, че фиксираното дублиране на гени е изиграло адаптивна роля в дозировъчния отговор на стресова среда, е функцията на генното дублиране с характеризирана адаптивна роля и функциите на фиксирани генни копия, които се наблюдават в генома [16–18,21, 22,36,104–116]. Въпреки това може да е поучително да обърнете логиката и да предвидите типовете гени, които могат да предоставят адаптация в някои условия на околната среда въз основа на функционалния репертоар на генните дублирания, наблюдавани в генома.

3. Дискусия

Развитието на теорията за генното дублиране отразява тази на неутралната теория на молекулярната еволюция. Силното твърдение за неутралност на дублиране на гени, направено от Оно [5], отразява гледната точка, че всички генни дублирания са неутрални. Повечето теоретични модели, които последваха, поддържаха, че излишността на дублирането на гена води до нейната неутралност. През последните няколко години стана очевидно, че много дублирания на гени са вредни от момента на тяхното възникване [28–30,138]. Това обаче може лесно да бъде прието в теориите, базирани на излишък, за дългосрочна еволюция на дублиране на гени под формата на слабо твърдение за неутралност: фиксираните дублирания на гени са неутрални. Тъй като не са направени количествени геномни оценки на фракцията на дублиране на гени, които са фиксирани чрез положителна селекция, популационните генетични теории, обясняващи еволюцията на генното дублиране, не са включили селекция върху броя на генното копие в моделите [31,32].

В настоящия момент литературата отразява гледна точка, че дублирането на гени е по-неутрално от заместването на аминокиселини. Смята се, че голяма част от аминокиселинните замествания се фиксират чрез положителна селекция [139], но повечето автори продължават да обясняват произхода и поддържането на дублирането на гени, като се позовават на теории за тяхното поддържане, които предполагат пълна излишък и неутрален път към фиксирането. Предполага се обаче, че дублирането на ген е мутация с по-силно въздействие от точкова мутация и следователно тя трябва да има по-дълбоко въздействие върху годността, отколкото заместване [19,20]. Тази донякъде парадоксална ситуация е отразена в литературата за CNV, където авторите избягват препратки към съществуващите теории за дублирането на гени [28–30,36,37].

Поради очарованието от идеята за пълна генетична излишък, класическите популационни генетични и еволюционни модели на дублиране на гени обикновено не са полезни при описанието на CNV в естествената популация (но виж [140–142]). Може би същата съдба на ирелевантност очаква теоретичната област, след като екологичната геномика започне да разглежда въпроса за адаптацията към стресиращи условия на околната среда в мащаб на целия геном в множество немоделни организми. За да се моделира такава адаптация, необходимите теоретични модели могат да бъдат по-сложни от тези, които просто включват количествена мярка за генетична излишък, тъй като може да се наложи да зависят и от времето; в няколко случая изглежда, че генетичното дублиране, което е адаптивно при стресово състояние, се дължи на фитнес в доброкачествена среда [36,52,80,143,144].

Цената и полезността на технологията за секвениране прави възможно получаването на геномна последователност с разумно качество за всички, освен за най-сложните геноми. Прилагането на такава технология върху естествените популации непременно ще разкрие нови механизми на екологична адаптация. Като се има предвид изобилието от примери за адаптивни генни дублирания, които се появяват в хода на адаптация към стресова среда, изследователите, изучаващи адаптацията на видовете към нови или стресови среди, биха били добре посъветвани да обмислят да разгледат по-отблизо неотдавнашните дублирания на гени и полиморфизмите на броя на копията . Междувременно относителната роля на положителната селекция спрямо дрейфа във фиксирането на дублиране на гени остава открит въпрос.

Благодарности

Работата беше подкрепена с грант на Plan Nacional No. BFU2009-09271 от испанското министерство на науката и иновациите. Авторът е Европейска организация за молекулярна биология Млад изследовател и Медицински институт Хауърд Хюз Международен учен за ранна кариера.

Бележки под линия

Един принос към специална характеристика „Геномика на адаптацията“.